Prise en charge
Prescription médicamenteuse chez un sujet ayant une néphropathie
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Évaluer le débit de filtration glomérulaire
La créatininémie ne permet pas une estimation correcte de la filtration glomérulaire, car sa valeur dépend beaucoup de l'âge, du sexe, de la race et de la masse musculaire.
Pour cette estimation exprimée en ml/min/1,73 m2 (eDFG), la formule CKD EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ou à défaut MDRD devrait être utilisée. Les patients seront classés suivant les stades internationalement reconnus de la maladie rénale chronique.
Classification de la maladie rénale chronique
| Stade | eDFG* | Définition |
| 1 | eDFG≥ 90** | maladie rénale chronique avec DFG normal ou augmenté |
| 2 | eDFG entre 60 et 89 | maladie rénale chronique avec DFG légèrement diminué |
| 3 | eDFG entre 30 et 59 | insuffisance rénale chronique modérée |
| 4 | eDFG entre 15 et 29 | insuffisance rénale chronique sévère |
| 5 | eDFG < 15 | insuffisance rénale chronique terminale |
* ml/min/1,73 m2
** Si associé à d'autres marqueurs d'atteinte rénale : protéinurie, hématurie, leucocyturie, anomalies morphologiques ou histologiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois.
2
Adapter les posologies au degré de réduction néphronique
Lorsque le résumé des caractéristiques du produit (RCP) ou la monographie proposent une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine, assimiler ces valeurs à eDFG constitue une erreur, mais probablement de très faible incidence. Lorsque le RCP utilise une stratification par les termes « insuffisance rénale modérée », « sévère » et « terminale », ceux-ci correspondent à peu près aux stades respectivement 3, 4 et 5 de la maladie rénale chronique.
Aucune équation n'est actuellement validée pour les patients âgés de plus de 75 ans, les grands obèses et les grands dénutris, en cas d'alimentation très pauvre en protéines animales. En cas de doute, un avis néphrologique est souhaitable.
On peut donc modifier doses unitaires et/ou intervalles d'administration des médicaments.
Il était traditionnel d'utiliser pour un médicament éliminé par le rein soit un espacement des intervalles d'administration soit une réduction des doses administrées avec un même intervalle.
Les 2 méthodes ne donnent pas le même profil des taux sériques. En fait, une modification combinée de la dose unitaire et de l'intervalle d'administration entre 2 doses est souvent proposée dans les RCP.
3
Néphrotoxicité des médicaments
Les médicaments pouvant entraîner ou aggraver une insuffisance rénale sont listés plus loin.
Principaux médicaments néphrotoxiques et lésions rénales induites
| Classe, sous-classe
ou principe actif
|
Lésion rénale |
| Analgésiques (abus chronique) | Insuffisance rénale chronique |
| Antibiotiques | |
| aminosides | Nécrose tubulaire aiguë |
| bêtalactamines | Néphropathie interstitielle aiguë, néphropathie glomérulaire |
| céphalosporines | Néphropathie interstitielle aiguë |
| fluoroquinolones | Néphropathie interstitielle aiguë |
| sulfamides | Néphropathie interstitielle aiguë, obstruction tubulaire |
| rifampicine | Néphropathie interstitielle aiguë |
| vancomycine | Néphropathie interstitielle aiguë |
| Anticancéreux | |
| 5-FU | Néphropathie vasculaire aiguë |
| anti-VEGF | Néphropathie vasculaire aiguë |
| bléomycine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| carmustine | Néphropathie interstitielle chronique |
| cisplatine | Nécrose tubulaire aiguë, insuffisance rénale chronique |
| gemcitabine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| ifosfamide | Insuffisance rénale chronique |
| méthotrexate | Obstruction tubulaire |
| mitomycine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| Antimycotiques : amphotéricine B | Insuffisance rénale fonctionnelle, nécrose tubulaire aiguë |
| Antiparasitaires | |
| pentamidine | Nécrose tubulaire aiguë |
| quinine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| Antirhumatismaux | |
| AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou pas) | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie interstitielle aiguë, néphropathie glomérulaire, hypertension artérielle |
| allopurinol | Néphropathie interstitielle aiguë |
| bisphosphonates IV (dont acide zolédronique) | Néphropathie glomérulaire |
| Antiviraux | |
| aciclovir | Néphropathie interstitielle aiguë, obstruction tubulaire |
| adéfovir | Nécrose tubulaire aiguë |
| foscarnet | Nécrose tubulaire aiguë, néphropathie glomérulaire, obstruction tubulaire |
| ganciclovir | Obstruction tubulaire |
| ténofovir | Syndrome de Fanconi, insuffisance rénale chronique |
| Immunosuppresseurs | |
| ciclosporine | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie vasculaire aiguë, néphropathie interstitielle chronique, insuffisance rénale chronique |
| interféron | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie vasculaire aiguë, néphropathie glomérulaire |
| interleukine 2 | Insuffisance rénale fonctionnelle |
| tacrolimus | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie vasculaire aiguë, insuffisance rénale chronique |
| immunoglobulines | Nécrose tubulaire aiguë |
| Médicaments du système cardiovasculaire | |
| bloqueurs du SRA : IEC, ARA II, aliskiren | Insuffisance rénale fonctionnelle, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, hyperkaliémie |
| dextran | Nécrose tubulaire aiguë |
| diurétiques de l'anse et thiazidiques | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie interstitielle aiguë |
| méthyldopa | Néphropathie interstitielle aiguë, sclérose rétropéritonéale |
| Médicaments du système digestif | |
| Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) | Néphropathie interstitielle aiguë |
| anti-H2 : cimétidine, ranitidine | Néphropathie interstitielle aiguë |
| mésalazine | Insuffisance rénale chronique |
| Médicaments de l'hémostase | |
| clopidogrel, ticlopidine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| héparine | Embols de cholestérol |
| streptokinase, ténectéplase | Embols de cholestérol |
| warfarine | Néphropathie interstitielle aiguë, embols de cholestérol |
| Médicaments du système endocrinien | |
| estrogènes | Néphropathie vasculaire aiguë |
| propylthiouracile | Néphropathie interstitielle aiguë |
| Médicaments du système nerveux | |
| carbamazépine | Néphropathie interstitielle aiguë |
| dérivés de l'ergot | Sclérose rétropéritonéale |
| lithium | Néphropathie glomérulaire, néphropathie interstitielle chronique, insuffisance rénale chronique |
| phénytoïne | Néphropathie interstitielle aiguë |
| acide valproïque | Néphropathie interstitielle aiguë |
| Produits de contraste iodés | Insuffisance rénale fonctionnelle, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie interstitielle aiguë |
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Médicaments et effets indésirables graves en cas d'insuffisance rénale chronique
Certains médicaments peuvent entraîner des effets indésirables graves en cas d'insuffisance rénale chronique.
Quelques effets indésirables médicamenteux graves en cas d'insuffisance rénale chronique
| Classe, sous-classe ou principe actif | Effets indésirables |
| Allopurinol | Risque majoré d'hypersensibilité grave en cas d'insuffisance rénale chronique |
| Anti-arythmiques | Troubles de conduction |
| Bêtabloquants, notamment aténolol et sotalol | Bradycardie, troubles de conduction, décompensation d'une insuffisance cardiaque, torsades de pointes (sotalol) |
| Digitaliques | Bradycardie, troubles de conduction |
| Anticancéreux | Aplasie médullaire, sepsis grave, mucites, diarrhée et déshydratation |
| Antiagrégants, antithrombines orales, antiprothrombiques, toutes héparines | Haut risque hémorragique |
| Antidiabétique oral de type sulfamide | Certains antidiabétiques oraux peuvent entraîner des hypoglycémies sévères chez l'insuffisant rénal |
| Antidiabétique oral de type metformine | Acidose lactique |
| Diurétiques | Hyponatrémie, dyskaliémie, déshydratation, hyperuricémie, insuffisance rénale fonctionnelle |
| Morphine et ses dérivés, sédatifs, tranquillisants, benzodiazépines, neuroleptiques | Majoration de la sédation |
| Acide gadotérique | Fibrose néphrogénique systémique |
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Médicaments pouvant entraîner une hyperkaliémie sévère en cas d'insuffisance rénale
Certaines comorbidités et certains médicaments sont des facteurs de risque particuliers d'hyperkaliémie.
Facteurs de risque d'hyperkaliémie
L'insuffisance rénale est un facteur majeur d'hyperkaliémie. Une hyperkaliémie grave peut être observée lors de l'utilisation des médicaments suivants, notamment en cas de grand âge, d'insuffisance cardiaque congestive, de diabète, d'acidose associés :
sels de potassium per os (dont sels de régime) ou IV ;
anti-inflammatoires non sélectifs ou sélectifs ;
bloqueurs du système rénine angiotensine ;
inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine, tacrolimus ;
héparine non fractionnée, héparines de bas poids moléculaire ;
diurétiques hyperkaliémiants : spironolactone, éplérénone, amiloride ;
triméthoprime ;
pentamidine.
Généralités
Le terme fonction rénale, couramment utilisé en lieu et place de filtration glomérulaire, est inapproprié, car le rein a de nombreuses fonctions, notamment endocrines, qui ne sont pas obligatoirement corrélées à la filtration glomérulaire. Dans la pratique thérapeutique, les modifications de prescription sont essentiellement dictées par les modifications du débit de filtration glomérulaire.
Un grand nombre de médicaments sont éliminés de l'organisme par le rein. La filtration glomérulaire est le mécanisme principal. Des phénomènes de transport tubulaire et métabolisme intrarénal interviennent également. En pratique, les adaptations posologiques proposées en cas d'insuffisance rénale tiennent compte le plus souvent de la seule diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG). Néanmoins les modifications de transport au niveau tubulaire peuvent être la cause d'interactions médicamenteuses importantes.
La prévention de la néphrotoxicité médicamenteuse doit être une préoccupation majeure du prescripteur.
Il n'existe pas d'uniformité dans la classification adoptée dans les résumés des caractéristiques des produits (RCP). Les sociétés de néphrologie ont adopté une classification des maladies rénales en 5 stades (voir plus loin le tableau de cette classification). Les termes utilisés dans les RCP : insuffisance rénale modérée, sévère, terminale, correspondent approximativement aux stades 3, 4 et 5 de la classification internationale de la maladie rénale chronique.
L'évaluation du débit de filtration glomérulaire utilise des équations dont les résultats ne sont que des estimations. Elles ne doivent pas être utilisées en cas d'insuffisance rénale aiguë, et ne sont pas validées en cas d'obésité et de dénutrition sévères, et chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Devenir rénal des médicaments
Filtration glomérulaire
Les substances d'un poids moléculaire inférieur à 68000 Da traversent la membrane basale glomérulaire. Plus le poids moléculaire du médicament est faible, plus sa clairance glomérulaire est élevée. Le poids moléculaire de la plupart des médicaments est faible, inférieur à 1000 Da. Seule la fraction non liée aux protéines, dite ultrafiltrable, est concernée par ce mécanisme. L'excrétion par cette voie est réduite au prorata de la diminution du DFG.
Transports tubulaires
Ce sont des phénomènes de sécrétion et de réabsorption des solutés dans l'urine tubulaire.
La sécrétion se fait de manière active, souvent grâce à un processus saturable, donc jusqu'à un niveau maximal et en compétition parfois avec d'autres substances : la pénicilline est ainsi en compétition avec le probénécid et l'acide para-aminohippurique.
La réabsorption se fait habituellement de manière passive, selon un gradient de concentration. Elle concerne les molécules neutres et liposolubles. Elle est influencée par le débit et le pH de l'urine.
Métabolismes rénal, hépatique et intestinal
Le rein peut également intervenir dans l'élimination des médicaments par métabolisme : ainsi l'insuline est catabolisée par les cellules du tube contourné proximal.
L'insuffisance rénale chronique modifie également les métabolismes et les transports hépatiques et intestinaux des médicaments et peut donc modifier la biodisponibilité de médicaments principalement métabolisés par le foie.
Influence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des médicaments
Ces modifications sont surtout observées aux stades 4 et 5 de l'insuffisance rénale chronique.
Modification de l'absorption digestive : l'absorption digestive est peu ou pas modifiée du seul fait de l'insuffisance rénale. Elle peut être modifiée par les co-prescriptions, fréquentes chez les patients insuffisants rénaux : sels de calcium, résines échangeuses d'ions, sels de fer.
Modification du volume de distribution : en cas d'insuffisance rénale, le volume de distribution peut être modifié du fait d'une modification des espaces liquidiens, du fait de l'anémie ou du fait de modifications de la fixation protéique.
Anomalies de la fixation protéique :
la fixation de nombreux médicaments à l'albumine est diminuée en cas d'insuffisance rénale. Le trouble peut être aggravé par une hypoalbuminémie (cirrhose, syndrome néphrotique). La fraction libre du médicament, active, toxique et métabolisable, est alors augmentée pour un même taux sérique ;
des anomalies de fixation avec d'autres substances comme l'alpha1glycoprotéine ou les acides gras libres sont décrites.
Modification du métabolisme et des transports cellulaires hépatiques et intestinaux :
Les activités de nombreux iso-enzymes du cytochrome P450 et de nombreux autres enzymes (acétylation, glucuronidation) sont réduites en cas d'insuffisance rénale chronique.
Les activités de transport membranaire (OATP ou organic anion transporting polypeptides) sont également réduites en état urémique.
Ces modifications combinées aux niveaux hépatique et intestinal sont responsables entre autres de la diminution de l'effet de premier passage hépatique. Il en résulte un pic de concentration plasmatique plus élevé que chez le sujet avec une fonction rénale normale.
Ces modifications métaboliques sont le fait d'une accumulation de toxines urémiques et d'une inflammation chronique. Elles sont améliorées par l'hémodialyse.
Diminution du débit de filtration glomérulaire : c'est le facteur majeur pour les médicaments à élimination rénale prépondérante. La diminution de l'excrétion peut concerner le médicament et ses éventuels métabolites.
Risque médicamenteux
En dehors de toute insuffisance rénale préexistante, le médicament peut induire une néphrotoxicité (voir tableau « Principaux médicaments néphrotoxiques et lésions rénales induites »).
Chez l'insuffisant rénal, il existe un risque de surexposition du fait des modifications pharmacocinétiques. Cette surexposition peut être à l'origine d'effets indésirables spécifiques (voir tableau « Quelques effets indésirables médicamenteux graves en cas d'insuffisance rénale chronique »). Parmi ces effets indésirables, l'hyperkaliémie sévère est particulièrement fréquente (voir plus loin les facteurs de risque d'hyperkaliémie).
Évaluation du débit de filtration glomérulaire
Des estimations du DFG (eDFG) à partir de la créatininémie sont proposées. On peut abandonner la formule de Cockcroft trop imprécise. La formule MDRD a été établie sur la population de l'essai « The Modification of Diet in Renal Disease ». Elle est plus précise et a fait consensus jusqu'en 2009. On tend à lui préférer la formule CKD EPI, un peu plus précise notamment pour le dépistage de diminutions modérées du DFG. Ces estimations sont habituellement rendues par le laboratoire. Sinon, elles peuvent être réalisées sur internet grâce à des calculateurs, dont celui du site de la société francophone de néphrologie.
Cas particuliers
Sujet âgé
Le débit de filtration glomérulaire devra être attentivement évalué avant toute prescription chez le sujet âgé.
Dialyse
Le patient dialysé reste un grand insuffisant rénal (stade 5). La prescription nécessite un avis spécialisé.
Insuffisance rénale aiguë (IRA)
Par définition, le patient en IRA n'est pas en insuffisance rénale stable et la créatininémie à un instant donné n'est pas le reflet du DFG instantané. On doit donc porter la plus grande attention à toutes les prescriptions médicamenteuses dans les situations aiguës compliquées ou susceptibles de se compliquer d'insuffisance rénale aiguë. Lire Insuffisance rénale aiguë de l'adulte.
Classification de la maladie rénale chronique
| Stade | eDFG* | Définition |
| 1 | eDFG≥ 90** | maladie rénale chronique avec DFG normal ou augmenté |
| 2 | eDFG entre 60 et 89 | maladie rénale chronique avec DFG légèrement diminué |
| 3 | eDFG entre 30 et 59 | insuffisance rénale chronique modérée |
| 4 | eDFG entre 15 et 29 | insuffisance rénale chronique sévère |
| 5 | eDFG < 15 | insuffisance rénale chronique terminale |
* ml/min/1,73 m2
** Si associé à d'autres marqueurs d'atteinte rénale : protéinurie, hématurie, leucocyturie, anomalies morphologiques ou histologiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois.
Principaux médicaments néphrotoxiques et lésions rénales induites
| Classe, sous-classe
ou principe actif
|
Lésion rénale |
| Analgésiques (abus chronique) | Insuffisance rénale chronique |
| Antibiotiques | |
| aminosides | Nécrose tubulaire aiguë |
| bêtalactamines | Néphropathie interstitielle aiguë, néphropathie glomérulaire |
| céphalosporines | Néphropathie interstitielle aiguë |
| fluoroquinolones | Néphropathie interstitielle aiguë |
| sulfamides | Néphropathie interstitielle aiguë, obstruction tubulaire |
| rifampicine | Néphropathie interstitielle aiguë |
| vancomycine | Néphropathie interstitielle aiguë |
| Anticancéreux | |
| 5-FU | Néphropathie vasculaire aiguë |
| anti-VEGF | Néphropathie vasculaire aiguë |
| bléomycine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| carmustine | Néphropathie interstitielle chronique |
| cisplatine | Nécrose tubulaire aiguë, insuffisance rénale chronique |
| gemcitabine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| ifosfamide | Insuffisance rénale chronique |
| méthotrexate | Obstruction tubulaire |
| mitomycine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| Antimycotiques : amphotéricine B | Insuffisance rénale fonctionnelle, nécrose tubulaire aiguë |
| Antiparasitaires | |
| pentamidine | Nécrose tubulaire aiguë |
| quinine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| Antirhumatismaux | |
| AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou pas) | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie interstitielle aiguë, néphropathie glomérulaire, hypertension artérielle |
| allopurinol | Néphropathie interstitielle aiguë |
| bisphosphonates IV (dont acide zolédronique) | Néphropathie glomérulaire |
| Antiviraux | |
| aciclovir | Néphropathie interstitielle aiguë, obstruction tubulaire |
| adéfovir | Nécrose tubulaire aiguë |
| foscarnet | Nécrose tubulaire aiguë, néphropathie glomérulaire, obstruction tubulaire |
| ganciclovir | Obstruction tubulaire |
| ténofovir | Syndrome de Fanconi, insuffisance rénale chronique |
| Immunosuppresseurs | |
| ciclosporine | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie vasculaire aiguë, néphropathie interstitielle chronique, insuffisance rénale chronique |
| interféron | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie vasculaire aiguë, néphropathie glomérulaire |
| interleukine 2 | Insuffisance rénale fonctionnelle |
| tacrolimus | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie vasculaire aiguë, insuffisance rénale chronique |
| immunoglobulines | Nécrose tubulaire aiguë |
| Médicaments du système cardiovasculaire | |
| bloqueurs du SRA : IEC, ARA II, aliskiren | Insuffisance rénale fonctionnelle, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, hyperkaliémie |
| dextran | Nécrose tubulaire aiguë |
| diurétiques de l'anse et thiazidiques | Insuffisance rénale fonctionnelle, néphropathie interstitielle aiguë |
| méthyldopa | Néphropathie interstitielle aiguë, sclérose rétropéritonéale |
| Médicaments du système digestif | |
| Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) | Néphropathie interstitielle aiguë |
| anti-H2 : cimétidine, ranitidine | Néphropathie interstitielle aiguë |
| mésalazine | Insuffisance rénale chronique |
| Médicaments de l'hémostase | |
| clopidogrel, ticlopidine | Néphropathie vasculaire aiguë |
| héparine | Embols de cholestérol |
| streptokinase, ténectéplase | Embols de cholestérol |
| warfarine | Néphropathie interstitielle aiguë, embols de cholestérol |
| Médicaments du système endocrinien | |
| estrogènes | Néphropathie vasculaire aiguë |
| propylthiouracile | Néphropathie interstitielle aiguë |
| Médicaments du système nerveux | |
| carbamazépine | Néphropathie interstitielle aiguë |
| dérivés de l'ergot | Sclérose rétropéritonéale |
| lithium | Néphropathie glomérulaire, néphropathie interstitielle chronique, insuffisance rénale chronique |
| phénytoïne | Néphropathie interstitielle aiguë |
| acide valproïque | Néphropathie interstitielle aiguë |
| Produits de contraste iodés | Insuffisance rénale fonctionnelle, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie interstitielle aiguë |
Quelques effets indésirables médicamenteux graves en cas d'insuffisance rénale chronique
| Classe, sous-classe ou principe actif | Effets indésirables |
| Allopurinol | Risque majoré d'hypersensibilité grave en cas d'insuffisance rénale chronique |
| Anti-arythmiques | Troubles de conduction |
| Bêtabloquants, notamment aténolol et sotalol | Bradycardie, troubles de conduction, décompensation d'une insuffisance cardiaque, torsades de pointes (sotalol) |
| Digitaliques | Bradycardie, troubles de conduction |
| Anticancéreux | Aplasie médullaire, sepsis grave, mucites, diarrhée et déshydratation |
| Antiagrégants, antithrombines orales, antiprothrombiques, toutes héparines | Haut risque hémorragique |
| Antidiabétique oral de type sulfamide | Certains antidiabétiques oraux peuvent entraîner des hypoglycémies sévères chez l'insuffisant rénal |
| Antidiabétique oral de type metformine | Acidose lactique |
| Diurétiques | Hyponatrémie, dyskaliémie, déshydratation, hyperuricémie, insuffisance rénale fonctionnelle |
| Morphine et ses dérivés, sédatifs, tranquillisants, benzodiazépines, neuroleptiques | Majoration de la sédation |
| Acide gadotérique | Fibrose néphrogénique systémique |
Facteurs de risque d'hyperkaliémie
L'insuffisance rénale est un facteur majeur d'hyperkaliémie. Une hyperkaliémie grave peut être observée lors de l'utilisation des médicaments suivants, notamment en cas de grand âge, d'insuffisance cardiaque congestive, de diabète, d'acidose associés :
sels de potassium per os (dont sels de régime) ou IV ;
anti-inflammatoires non sélectifs ou sélectifs ;
bloqueurs du système rénine angiotensine ;
inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine, tacrolimus ;
héparine non fractionnée, héparines de bas poids moléculaire ;
diurétiques hyperkaliémiants : spironolactone, éplérénone, amiloride ;
triméthoprime ;
pentamidine.
Références
« Évaluation du débit de filtration glomérulaire et du dosage de la créatininémie dans le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l'adulte », HAS, Service évaluation des actes professionnels, décembre 2011.
« Évaluation de la fonction rénale et de la protéinurie pour le diagnostic de la maladie rénale chronique chez l'adulte. Recommandations pour la pratique clinique », Groupe de travail de la Société de Néphrologie, Néphrologie & Thérapeutique, 2009, n° 5, pp. 302-305.
