Sommaire
Les VIDAL Recos sont des synthèses des recommandations thérapeutiques de l'ANSM, de la HAS et des sociétés savantes françaises et internationales, rédigées par le comité scientifique VIDAL et des experts du domaine.
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Quels patients traiter ?
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Objectifs de la prise en charge
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Prise en charge
Traitement par immunoglobulines humaines polyvalentes
1
Bilan préthérapeutique
Il comprend : recherche d'antécédents de facteurs de risque cardio et cérébrovasculaires, examen clinique (pouls, pression artérielle, température, poids), évaluation de l'état d'hydratation, fonction rénale (créatininémie et débit de filtration glomérulaire), formule sanguine, traitements associés, notamment néphrotoxiques et évaluation (clinique et si besoin paraclinique) de la maladie justifiant l'utilisation des IgPv.
2
Indications substitutives
L'objectif est de prévenir la survenue ou la récidive d'infections symptomatiques associées au déficit immunitaire : cures d'IgPv (toutes d'efficacité comparable) par voie IV ou SC. La fréquence des cures sera adaptée à l'évolution clinique.
En général, l'objectif clinique est bien corrélé au taux résiduel plasmatique d'IgG, qui doit être > 10 g/l pour les maladies de Bruton et > 8 g/l pour les autres déficits immunitaires (dont le déficit immunitaire commun variable). Le débit de perfusion par voie IV varie selon les préparations, généralement entre 1 et 4 ml/kg/heure. Le débit initialement faible peut être augmenté progressivement si la tolérance est bonne (sans dépasser 4 ml/kg/heure). Il est essentiel de respecter ce débit, afin d'éviter des effets secondaires immédiats. Il est important de délivrer cette information aux patients afin qu'ils n'accélèrent pas eux-mêmes le débit de perfusion.
Pour les IgPv par voie SC utilisées à plus faibles doses, le débit de perfusion est plus lent, d'environ 10 ml/heure par pompe pouvant être répartis sur plusieurs sites. Après une 1re administration bien tolérée, les suivantes peuvent se faire à domicile.
3
Indications immunomodulatrices
Les IgPv ne sont pas toujours utilisées en 1re intention. Elles peuvent permettre d'épargner les corticoïdes ou constituer une alternative à d'autres thérapeutiques, comme les immunosuppresseurs, les échanges plasmatiques (EP), les biomédicaments (anticorps monoclonaux), ou être associées à certains de ces traitements. Les IgPv (toutes d'efficacité comparable) sont utilisées par voie IV lors de cures de 2 jours ou, en cas de facteurs de risque vasculaire ou rénal, réparties sur 3 à 5 jours (le débit d'administration devant être plus faible). Les perfusions d'IgPv sont poursuivies pour des durées et à des fréquences variables, selon la maladie et son activité.
4
Surveillance
L'administration veineuse des IgPv et la 1re injection d'IgPv par voie SC doit se faire en milieu spécialisé, sous surveillance.
Cas particuliers
Purpura thrombopénique immunologique (PTI)
Une dose « test » de 1 g/kg chez l'adulte et de 0,8 g/kg chez l'enfant peut être administrée en une seule injection le premier jour de traitement (J1). Les patients non répondeurs bénéficieront d'une dose complémentaire à J3 de 1 g/kg chez l'adulte et 0,8 g/kg chez l'enfant.
En cas de syndrome hémorragique mettant en jeu le pronostic vital, il est recommandé d'administrer d'emblée 1 g/kg d'IgPv par voie IV à J1 et à J2.
Patients avec présence d'anticorps anti-IgA
En cas de présence d'anticorps anti-IgA, le choix doit se porter sur les préparations d'IgPv administrées par voie IV dont la concentration d'IgA est faible. L'une d'entre elles (GAMMAGARD) a une indication d'AMM spécifique.
Voir « Préparations d'IGPv disponibles et concentration en IgA et en glucides ».
Patients à risque vasculaire
Les patients à risque vasculaire artériel ou veineux doivent être identifiés afin de renforcer les précautions d'administration des IgPv, à savoir hydratation suffisante et diminution du débit de perfusion. Ces mesures visent à réduire le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux associés aux IgPv, lié aux modifications de la viscosité sanguine induites par les IgPv.
Patients à risque rénal
La néphropathie osmotique associée à l'administration d'IgPv, responsable d'insuffisance rénale aiguë, a pour facteurs de risque : néphropathie sous-jacente ; hypovolémie (sujets diabétiques, âgés ou déshydratés notamment) ; obésité ; débit de perfusion rapide ; prescription concomitante de médicaments néphrotoxiques.
Chez les patients à risque, il est nécessaire d'administrer la dose totale d'IgPv par voie IV sur 3 à 5 jours (par exemple à la dose de 0,4 g/kg par jour pendant 5 jours), et de choisir les préparations sans saccharose.
Voir « Préparations d'IGPv disponibles et concentration en IgA et en glucides ».
Patients diabétiques
Les préparations contenant du glucose doivent être utilisées avec précaution chez le patient diabétique, et nécessitent une surveillance des glycémies.
Maladie de Kawasaki
La dose totale d'IgPv de 2 g/kg associée à l'acide salicylique peut être administrée en une seule journée.
Crise aiguë myasthénique
Une dose totale d'IgPv de 1 g/kg peut être suffisante.
Prophylaxie pré/post-exposition contre la rougeole
L'administration d'immunoglobulines polyvalentes d'origine humaine par voie intraveineuse est recommandée chez certaines personnes risquant de développer une forme grave de la maladie alors que le vaccin contre la rougeole leur est contre-indiqué ou n'a pas pu être administré suffisamment tôt pour être efficace :
femmes enceintes non vaccinées et sans antécédent de rougeole ;
patients immunodéprimés, quels que soient leur statut vaccinal et leurs antécédents avérés de rougeole ;
enfants âgés de moins de 6 mois dont la mère présente la rougeole ou n'a ni antécédent de rougeole, ni de vaccination ;
enfants âgés de 6 à 11 mois non vaccinés en post-exposition dans les 72 heures suivant le contact et ce quel que soit le statut immunitaire de la mère vis-à-vis de la rougeole.
Chez ces patients, en post-exposition, l'administration d'immunoglobulines polyvalentes d'origine humaine par voie intraveineuse est recommandée (posologie de 200 à 400 mg/kg) dans les 6 jours suivant l'exposition (avis de la Commission de la Transparence, HAS, juillet 2023). Dans ce cas, le Haut Conseil de la santé publique recommande, pour les personnes qui auraient reçu des immunoglobulines polyvalentes en post-exposition, d'observer un délai d'au moins 9 mois avant qu'une vaccination ROR ne soit réalisée (avis du HCSP du 16 avril 2012).
Par ailleurs, chez un patient atteint de déficit immunitaire primitif ou secondaire recevant une dose d'entretien d'Ig IV < 53 mg/kg toutes les 3 à 4 semaines, en cas de risque de future exposition au virus de la rougeole, la dose d'entretien d'Ig IV doit être augmentée une fois à 53 mg/kg.
Cela devrait permettre d'obtenir un titre sérique d'anticorps contre le virus suffisant pendant au moins 22 jours après la perfusion.
Suivi et adaptation du traitement
Fabrication, mécanismes d'action des IgPv
La fabrication des IgPv comporte 3 étapes : fractionnement des protéines plasmatiques à partir des pools de plasma, purification chimique ou physique des immunoglobulines, puis élimination/inactivation des agents infectieux connus (nanofiltration). Ces différentes étapes garantissent aux IgPv un haut niveau de sécurité. Toutefois, le risque de transmission d'agents infectieux, tels les prions, ne peut être totalement exclu. Si un des donneurs s'avère ultérieurement avoir développé une affection comme la maladie de Creutzfeld-Jacob, un rappel de lots de médicaments dérivés du sang peut être effectué « par mesure de précaution dans le cadre de la politique de sécurité transfusionnelle ».
Indications
Les indications substitutives sont représentées par :
les déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou agammaglobulinémie : agammaglobulinémie liée à l'X (maladie de Bruton) ; hypogammaglobulinémie constitutionnelle (déficit immunitaire combiné sévère, déficit immunitaire commun variable, syndrome de Wiskott-Aldrich) ;
les déficits immunitaires secondaires de l'immunité humorale, en particulier le myélome multiple et la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie profonde et infections récurrentes ;
infection par le VIH associée à des infections bactériennes à répétition.
Les indications immunomodulatrices sont le traitement de maladies auto-immunes et/ou inflammatoires, le plus souvent après échec des traitements conventionnels ou à visée d'épargne cortisonique.
Prophylaxie de la rougeole pré- et post-exposition chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 2 à 18 ans) à risque, chez lesquels l'immunisation active est contre-indiquée ou n'est pas recommandée.
Liste des indications prioritaires
Suite à une tension d'approvisionnement des immunoglobulines humaines, l'ANSM a mis en place une hiérarchisation des indications ainsi qu'une recommandation de dose à administrer afin de garantir au mieux la couverture des besoins sanitaires des patients.
Cette hiérarchisation des indications est en vigueur depuis le 03/04/2019 et a été renouvelée le 15/10/2021.
Pour certaines indications, un avis spécialisé peut-être nécessaire.
Les indications suivantes sont jugées prioritaires tandis que d'autres sont considérées comme non justifiées (voir ANSM, 2021) :
Déficits immunitaires primitifs ;
Syndrome de Guillain-Barré (ou variantes dont le syndrome de Miller-Fisher) chez l'enfant, et chez l'adulte en cas de contre-indication ou d'impossibilité de recourir à des échanges plasmatiques dans les 6 heures ;
Purpura thrombopénique idiopathique, traitement à réserver uniquement aux formes sévères chez : l'adulte avec un score de Khellaf > 8 et toujours en association avec les corticoïdes ; chez l'enfant avec un score de Buchanan > 3 ou un taux de plaquettes < 10 g/L ;
Erythroblastopénie associée à une infection chronique par le parvovirus B19 chez les immunodéprimés et responsable d'une anémie sévère (< 8 g/dL) ;
Maladie de Willebrand acquise associée à une gammapathie monoclonale IgG (MGUS IgG) avec un syndrome hémorragique sévère en cas d'échec ou d'intolérance à la desmopressine et/ou concentrés de vWF ou nécessitant une intervention chirurgicale urgente engageant le pronostic vital ou fonctionnel ;
Traitement de l'allo-immunisation fœto-maternelle plaquettaire anti HPA-1a avec antécédent avéré de thrombopénie néonatale ;
Prophylaxie des sujets à risque, après exposition à un cas confirmé de rougeole ;
Traitement du rejet de greffe médié par Ac en cas d'échec ou contre-indication aux autres alternatives ;
Maladie de Kawasaki ;
Hémochromatose néonatale.
Préparations d'IgPv disponibles et concentrations en IgA et en glucides
| IgPv | Voie d'administration | Teneur maximale
en IgA
|
Glucides
(g/g de protéines)
|
| CLAIRYG | IV | 22 µg/ml | 0 |
| CUVITRU 200 mg/ml | SC | 280 µg/ml | 0 |
| CUTAQUIG 165 mg/ml | SC | 600 µg/ml | 0 |
| FLEBOGAMMA DIF 50 | IV | 50 µg/ml | Sorbitol : 0,5 g |
| FLEBOGAMMA DIF 100 | IV | 100 µg/ml | Sorbitol : 1 g |
| GAMMAGARD | IV | 2,2 µg/ml | Glucose : 0,43 g |
| GAMUNEX | IV | 84 µg/ml | 0 |
| HIZENTRA | SC | 50 µg/ml | 0 |
| INTRATECT 50 g/l | 900 µg/ml | 0 | |
| INTRATECT 100 g/l | 1800 µg/ml | 0 | |
| HYQVIA | SC | 140 µg/ml | 0 |
| KIOVIG | IV | 140 µg/ml | 0 |
| OCTAGAM | IV | 400 µg/ml | 0 |
| PRIVIGEN | IV | 25 µg/ml | 0 |
| TEGELINE | IV | 17 mg/g de protéines | Saccharose : 2 g |
| XEMBIFY | SC | 160 µg/ml | 0 |
Effets indésirables des IgPv
Les immunoglobulines (IgPv) sont généralement bien tolérées (moins de 5 % des patients ont des effets indésirables).
Le plus souvent, il s'agit de manifestations liées à une administration trop rapide par voie IV : céphalées, frissons, nausées, asthénie, douleurs musculaires, arthralgies, douleurs lombaires, hypertension artérielle, flush et bronchospasme. Elles disparaissent avec la diminution du débit de la perfusion. Aussi le débit de perfusion recommandé dans le RCP doit être scrupuleusement respecté et les patients doivent être surveillés pendant toute la durée de la perfusion.
Des modifications biologiques sont également possibles : « fausse » hyponatrémie secondaire à une hyperprotidémie, augmentation durable de la vitesse de sédimentation, « fausse » positivité de certaines sérologies, « fausse » positivité des recherches d'auto-anticorps.
Les effets indésirables graves (dont l'atteinte rénale) sont très rares. Il s'agit :
D'insuffisance rénale aiguë liée à une néphropathie tubulo-interstitielle aiguë par néphrose osmotique, pouvant survenir dans les jours qui suivent l'administration d'immunoglobulines. Elle est plus fréquente lorsque les immunoglobulines sont administrées par voie IV et lorsque leur stabilisant est du saccharose (ANSM, janvier 2022). L'insuffisance rénale est réversible dans 85 % des cas. Les autres facteurs de risque de cette néphropathie (insuffisance rénale, diabète, néphropathie, hypovolémie, âge > 65 ans, déshydratation, obésité, prise concomitante de médicaments néphrotoxiques, dose élevée nécessaire) doivent être identifiés. En présence d'au moins 1 facteur de risque, il convient d'éviter la TEGELINE (contenant du saccharose) et de privilégier une administration par voie sous-cutanée. Si l'utilisation de la TEGELINE est nécessaire, la dose minimale efficace sera administrée et le débit de perfusion réduit à 1 à 2 ml/kg/h. Chez tous les patients, l'administration d'IgIV nécessite une hydratation correcte, une surveillance de la diurèse, de la créatininémie et il convient d'éviter les diurétiques de l'anse.
De thrombose artérielle (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou rétinien) ou veineuse (compliquée ou non d'embolie pulmonaire), survenant en général immédiatement après la première administration d'immunoglobuline par voie IV et chez des patients à risque vasculaire. Elle serait liée aux agents stabilisants des immunoglobulines (glucose, sucrose, maltose, sorbitol). La prévention de ces thromboses repose sur un niveau d'hydratation suffisant et sur un débit de perfusion adapté.
De réactions d'hypersensibilité (chute brutale de la pression artérielle, chocs « anaphylactiques ») pouvant survenir, dans de très rares cas, de déficit en IgA avec anticorps anti-IgA. Il convient alors d'utiliser exclusivement des IgPv dont la concentration en IgA est faible (GAMMAGARD).
Exceptionnellement, d'un syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel et un syndrome de méningite aseptique ont été associés avec un traitement par IgIV (avis de la Commission de la Transparence, HAS, mai 2022).
Des modifications des tests biologiques peuvent survenir : « fausse » hyponatrémie secondaire à une hyperprotidémie, augmentation durable de la vitesse de sédimentation, « fausse » positivité de certaines sérologies, « fausse » positivité des recherches d'auto-anticorps.
Le risque de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclu, les IgPv étant préparées à partir de sang ou de plasma.
Des cas d'œdème pulmonaire aigu non cardiogénique (TRALI) se traduisant par une hypoxie sévère, une dyspnée, une tachypnée, une cyanose, une fièvre et une hypotension ont été rapportés. Ces symptômes apparaissent pendant ou dans les 6 heures suivant une transfusion, et leur prise en charge immédiate en unité de soins intensifs est nécessaire.
Un syndrome de méningite aseptique doit être évoqué devant des céphalées survenant 48 à 72 heures après une immunoglobuline administrée par voie intraveineuse.
Surveillance du traitement
Elle comprend la surveillance clinique et/ou biologique de l'efficacité sur la pathologie et de la tolérance immédiate et retardée. Notamment, en fonction de l'indication et du terrain (en particulier vasculaire), pourront être réalisées : une numération formule sanguine, une mesure de la diurèse et de la créatininémie.
Mécanisme d'action des IgPv
Contre les déficits immunitaires, le mécanisme d'action des immunoglobulines est essentiellement substitutif. Dans le cadre de l'immunomodulation au cours des maladies auto-immunes et anti-inflammatoires, les mécanismes d'action qui interviennent sont multiples et intriqués.
Blocage et modulation de l'expression des récepteurs du fragment constant des IgG.
Taux élevé de sialylation des anticorps naturels contenus dans les IgPv.
Modulation du système du complément.
Modulation de la production des cytokines et des chémokines.
Modulation de la prolifération cellulaire et de l'apoptose.
Remyélinisation par modulation de la phagocytose de la gaine de myéline.
Neutralisation des auto-anticorps circulants, grâce aux anticorps anti-idiotypiques contenus dans les préparations d'IgPv et capables de neutraliser des auto-anticorps associés à des maladies auto-immunes.
Sélection de répertoires des lymphocytes B et des lymphocytes T.
Interactions avec d'autres molécules de surface (anticorps anti-CD4, anti-HLA, anti-intégrines).
Épargne cortisonique, grâce aux propriétés anti-inflammatoires des IgPv et grâce à une modulation de l'affinité du récepteur aux glucocorticoïdes.
Conseils aux patients
Il est important de bien expliquer au patient le contexte dans lequel les immunoglobulines lui ont été prescrites, de vérifier qu'il connaît bien sa maladie et de compléter si nécessaire les informations dont il dispose.
Il est fondamental que le patient comprenne parfaitement l'importance de la vitesse de la perfusion, et le risque majoré d'effets indésirables si le débit est trop rapide.
L'injection de produits issus de plasma humain peut être source de questionnement, voire d'inquiétude. Le patient doit recevoir toute l'information disponible sur ces produits : le risque de transmission d'infection ne peut être totalement exclu. Aucun cas de transmission du VIH ni de la forme sporadique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob par les médicaments dérivés du sang n'a été rapporté à ce jour.
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