| | par gélule |
Céritinib (DCI)
| 150 mg |
Excipients : cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, glycolate sodique d'amidon (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171).
Encre d'impression : vernis à la gomme laque (blanchie, déparaffinée) 45 %, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium 28 %.
- Zykadia en monothérapie est indiqué en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif) chez les patients adultes.
- Zykadia en monothérapie est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif) chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Hépatotoxicité :
- Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez 1,1 % des patients traités par céritinib dans les études cliniques. Des élévations de grade 3 ou 4 du taux d'ALAT ont été observées chez 25 % des patients. La plupart des cas ont pu être contrôlés en interrompant le traitement et/ou en réduisant la posologie. Peu d'événements ont nécessité l'arrêt du traitement.
- Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALAT, d'ASAT et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, toutes les 2 semaines pendant les trois premiers mois, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de patients présentant une insuffisance hépatique sévère et la posologie doit être adaptée (cf Posologie et Mode d'administration). L'expérience est limitée chez ces patients et a montré une aggravation de l'affection hépatique sous-jacente (encéphalopathie hépatique) chez 2 patients sur 10 exposés à des doses uniques de 750 mg de céritinib à jeun (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacocinétique). D'autres facteurs, en dehors du traitement étudié, pourraient avoir eu un impact sur les évènements observés d'encéphalopathie hépatique, cependant la relation entre le traitement étudié et les événements ne peut pas être complètement exclue. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (cf Posologie et Mode d'administration).
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Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopathie :
- Des cas de PID/pneumopathie sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par céritinib lors des études cliniques. Dans la plupart des cas sévères/cas menaçant le pronostic vital, l'interruption du traitement a conduit à une amélioration ou une résolution des symptômes.
- Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d'une PID/pneumopathie. Les autres causes potentielles de PID/pneumopathie doivent être exclues et le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de PID/pneumopathie d'origine médicamenteuse, quel qu'en soit le grade (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
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Allongement de l'intervalle QT :
- Un allongement de l'intervalle QTc a été observé chez des patients traités par céritinib dans les études cliniques (cf Effets indésirables, Pharmacocinétique), ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmie ventriculaire (par exemple, torsades de pointes) ou de mort subite.
- L'utilisation de céritinib chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Les bénéfices et les risques potentiels liés au céritinib doivent être pris en compte avant de débuter le traitement chez les patients présentant une bradycardie préexistante (fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute [bpm]), les patients ayant des antécédents ou des prédispositions à un allongement de l'intervalle QTc, les patients traités par des antiarythmiques ou par d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et les patients présentant une pathologie cardiaque significative et/ou des troubles électrolytiques préexistants. Une surveillance régulière par ECG et un suivi régulier des électrolytes (du potassium par exemple) sont recommandés chez ces patients. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou d'altération de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. Le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms ou une variation de l'intervalle QTc > 60 ms par rapport à la valeur de référence et des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie grave. Le traitement par céritinib doit être interrompu chez les patients ayant développé un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms sur au moins deux ECG distincts, jusqu'au retour à la valeur de référence ou à un intervalle QTc ≤ 480 ms, puis repris en réduisant la dose de 150 mg (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacocinétique).
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Bradycardie :
- Des cas de bradycardie asymptomatique (fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm) ont été observés chez 21 des 925 (2,3 %) patients traités par céritinib dans le cadre des études cliniques.
- L'utilisation de céritinib en association avec d'autres agents connus pour entraîner une bradycardie (par exemple, les bêtabloquants, les antagonistes calciques non dérivés de la dihydropyridine, la clonidine et la digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par céritinib doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, l'utilisation de médicaments concomitants doit être évaluée et la posologie de céritinib réajustée si nécessaire. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par céritinib doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié ; en revanche, en cas d'association avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par céritinib doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le traitement concomitant, le traitement par céritinib doit être repris en réduisant la dose de 150 mg après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 bpm, avec des contrôles fréquents (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
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Effets indésirables gastro-intestinaux :
- Des diarrhées, des nausées ou des vomissements sont survenus chez 76,9 % des 108 patients traités par céritinib à la dose recommandée de 450 mg prise avec de la nourriture dans le cadre d'une étude d'optimisation de la dose et étaient majoritairement des évènements de grade 1 (52,8 %) et de grade 2 (22,2 %). Deux patients (1,9 %) ont présenté chacun un événement de grade 3 (diarrhée et vomissements, respectivement). Une interruption du traitement à l'étude a été nécessaire pour neuf patients (8,3 %) à cause de diarrhées, de nausées ou de vomissements. Une adaptation de la dose a été nécessaire en raison de vomissements chez un patient (0,9 %). Dans la même étude, l'incidence et la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux ont été plus élevées chez les patients traités par 750 mg de céritinib pris à jeun (diarrhées 80,0 %, nausées 60 %, vomissements 65,5 % ; 17,3 % ont rapporté un événement de grade 3) par rapport à ceux traités à une dose de 450 mg prise avec de la nourriture (diarrhées 59,3 %, nausées 42,6 %, vomissements 38,0 % ; 1,9 % ont rapporté un événement de grade 3).
- Dans les bras à 450 mg pris avec de la nourriture et 750 mg pris à jeun de cette étude d'optimisation de dose, aucun arrêt du traitement par céritinib n'a été nécessaire en raison de diarrhées, de nausées ou de vomissements (cf Effets indésirables).
- Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
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Hyperglycémie :
- Des cas d'hyperglycémie (tous grades confondus) ont été rapportés chez moins de 10 % des patients traités par céritinib dans le cadre des études cliniques ; une hyperglycémie de grade 3-4 a été rapportée chez 5,4 % des patients. Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou sous corticothérapie.
- La glycémie à jeun doit être mesurée avant l'instauration du traitement par céritinib puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Un traitement antihyperglycémique doit être instauré ou optimisé si cliniquement indiqué (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
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Augmentation de la lipasémie et/ou de l'amylasémie :
- Des augmentations de la lipasémie et/ou de l'amylasémie ont été observées chez des patients traités par céritinib dans des essais cliniques. Les patients doivent être surveillés et un dosage de la lipasémie et de l'amylasémie doit être réalisé avant le début du traitement par céritinib puis, par la suite, périodiquement si cela est justifié cliniquement (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par céritinib (cf Effets indésirables).
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Teneur en sodium :
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Femmes en âge de procréer/Contraception :
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par céritinib et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement (cf Interactions).
Grossesse :
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du céritinib chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Céritinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par céritinib.
Allaitement :
On ne sait pas si le céritinib/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec céritinib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme (cf Sécurité préclinique).
Fertilité :
Le risque potentiel de stérilité pour l'homme et la femme demeure inconnu (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Zykadia a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une prudence particulière s'impose lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, car les patients peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels au cours du traitement.
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez l'homme. En cas de surdosage, des mesures générales de traitement symptomatique doivent être mises en place.
Les études de pharmacologie de sécurité indiquent que le céritinib est peu susceptible de perturber les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. Les données in vitro montrent que la CI50 pour l'effet inhibiteur du céritinib sur le canal potassique hERG était de 0,4 µM. Une étude de télémétrie in vivo réalisée sur 4 singes a mis en évidence un faible allongement de l'intervalle QT chez l'un des animaux après administration de la plus forte dose de céritinib. Les études d'ECG réalisées chez le singe après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib n'ont pas montré d'allongement de l'intervalle QT ni de tracés ECG anormaux.
Le test du micronoyau réalisé sur des cellules TK6 était positif. Aucun signe de mutagénicité ou de clastogénicité n'a été observé au cours des autres études de génotoxicité in vitro et in vivo menées avec le céritinib. Par conséquent, aucun risque génotoxique n'est attendu chez l'Homme.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le céritinib.
Les études de reprotoxicité (c'est-à-dire les études portant sur le développement embryo-fœtal) réalisées chez la rate et la lapine gravides n'ont pas mis en évidence d'effet fœtotoxique ou tératogène après administration de céritinib pendant l'organogenèse. Toutefois, l'exposition plasmatique de la mère était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l'Homme. Aucune étude non clinique formelle portant sur les effets potentiels du céritinib sur la fertilité n'a été réalisée.
La principale toxicité liée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe a été une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques accompagnée d'une augmentation du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique. A des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à des doses élevées, par des lésions histopathologiques comprenant une érosion, une inflammation des muqueuses et la présence de macrophages spumeux dans les cryptes et la sous-muqueuse duodénales. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, à des expositions à peu près équivalentes à l'exposition clinique obtenue à la dose recommandée chez l'Homme, avec notamment une élévation minime des transaminases hépatiques chez quelques animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intrahépatiques. Des macrophages alvéolaires spumeux (phospholipidose confirmée) ont été observés dans les poumons des rats mais pas des singes, et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des amas de macrophages. Les organes cibles ont montré une récupération partielle à complète.
Des effets sur la thyroïde ont été observés chez le rat (légères augmentations des concentrations de thyréostimuline et de triiodothyronine/thyroxine T3/T4 sans corrélation microscopique) et chez le singe (déplétion de la colloïde chez les mâles dans une étude de 4 semaines et hyperplasie diffuse des cellules folliculaires avec augmentation de la thyréostimuline chez un singe sous haute dose dans une étude de 13 semaines). Dans la mesure où ces effets non cliniques ont été légers, variables et contradictoires, la relation entre le céritinib et les changements survenus dans la glande thyroïde chez les animaux est incertaine.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
Durée de conservation : 3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament soumis à prescription hospitalière. |
| Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. |
| Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. |
| AMM | EU/1/15/999/003 ; CIP 3400930146118 (2015, RCP rév 07.06.2024). |
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| Prix : | 3768,87 euros (90 comprimés). |
| Remb Séc soc à 100 %. Collect. |
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.
Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.
Laboratoire 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
