ZERBAXA 1 g/0,5 g pdre p sol diluer p perf

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (de couleur blanche à jaunâtre).
Flacon de 20 mL. Boîte de 10.

Chaque flacon contient du sulfate de ceftolozane équivalent à 1 g de ceftolozane et du tazobactam sodique équivalent à 0,5 g de tazobactam.

Après reconstitution avec 10 mL de solvant, le volume total de solution dans le flacon est de 11,4 mL, contenant 88 mg/mL de ceftolozane et 44 mg/ml de tazobactam.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 10 mmol (230 mg) de sodium.

Lorsque la poudre est reconstituée avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), le flacon contient 11,5 mmol (265 mg) de sodium.

Zerbaxa est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes et pédiatriques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacodynamie) :

• Infections intra-abdominales compliquées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;
• Pyélonéphrites aiguës ;
• Infections urinaires compliquées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Zerbaxa est également indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes (18 ans ou plus) (voir rubrique Pharmacodynamie) :

• Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves et parfois fatales peuvent survenir (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). Si une réaction allergique sévère se produit pendant le traitement par ceftolozane/tazobactam, le médicament doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises.

Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres agents antibactériens de la classe des bêta-lactamines peuvent également être hypersensibles au ceftolozane/tazobactam.

Le ceftolozane/tazobactam est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au ceftolozane, au tazobactam ou aux céphalosporines (voir rubrique Contre-indications).

Le ceftolozane/tazobactam est aussi contre indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d'agent antibactérien de la classe des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes) (voir rubrique Contre-indications).

Le ceftolozane/tazobactam doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de tout autre type de réaction d'hypersensibilité aux pénicillines ou à d'autres agents antibactériens de la classe des bêta-lactamines.

Effet sur la fonction rénale

Une altération de la fonction rénale a été observée chez les patients adultes recevant du ceftolozane/tazobactam.

Insuffisance rénale

La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 3).

Dans les essais cliniques menés dans les infections intra-abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées, dont les pyélonéphrites, l'efficacité de ceftolozane/tazobactam était plus faible chez les patients adultes ayant initialement une insuffisance rénale modérée par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale ou légèrement altérée.

Les patients initialement atteints d'insuffisance rénale doivent être fréquemment surveillés au cours du traitement pour détecter toutes modifications de la fonction rénale et la dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée si nécessaire.

Limites des données cliniques

Les patients immunodéprimés, les patients présentant une neutropénie sévère, et les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont été exclus des études cliniques.

Infections intra-abdominales compliquées

Dans un essai, chez les patients adultes atteints d'infections intra-abdominale compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3 %] patients), dont 137/420 (32,6 %) avaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82 % de tous les patients dans l'essai avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) < 10 et 2,3 % avaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9 % chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8 % chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.

Infections urinaires compliquées

Les données d'efficacité clinique chez les patients adultes atteints d'une infection compliquée des voies urinaires basses sont limitées. Dans un essai randomisé et contrôlé contre substance active, 18,2 % (126/693) des patients microbiologiquement évaluables (ME) avaient une infection compliquée des voies urinaires basses, parmi lesquels 60/126 patients ont été traités par ceftolozane/tazobactam. Un de ces 60 patients avait initialement une bactériémie.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des colites et des colites pseudomembraneuses associées aux antibiotiques ont été rapportées avec le ceftolozane/tazobactam (voir rubrique Effets indésirables). La sévérité de ces types d'infections peut varier d'infections bénignes à des infections engageant le pronostic vital. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l'administration de ceftolozane/tazobactam. Dans de tels cas, l'arrêt du traitement par le ceftolozane/tazobactam et l'utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés.

Micro-organismes non sensibles

L'utilisation de ceftolozane/tazobactam peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles. En cas de surinfection au cours ou après le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Le ceftolozane/tazobactam n'est pas actif contre les bactéries produisant des enzymes bêta-lactamases qui sont capables à la fois de dégrader le ceftolozane et qui ne sont pas inhibées par le composant tazobactam (voir rubrique Pharmacodynamie).

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique

Le test direct à l'antiglobuline (TDA) peut devenir positif pendant le traitement avec le ceftolozane/tazobactam (voir rubrique Effets indésirables). Dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n'avait été observé chez les patients qui ont développé un TDA positif sous traitement.

Teneur en sodium

Le ceftolozane/tazobactam contient 230 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 11,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Le flacon reconstitué avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) contient 265 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 13,3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Grossesse

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du ceftolozane/tazobactam chez les femmes enceintes. Le tazobactam traverse la barrière placentaire. Le passage placentaire du ceftolozane n'est pas connu.

Les études effectuées chez l'animal avec le tazobactam ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique) sans signe d'effet tératogène. Les études avec ceftolozane chez le rat et la souris n'ont pas montré de signe de toxicité sur les fonctions de reproduction ni de tératogénicité. Le ceftolozane administré à des rates pendant la gestation et l'allaitement a été associé à une diminution du réflexe de sursaut auditif chez les jeunes mâles le 60^e jour postnatal (JPN) (voir rubrique Sécurité préclinique).

Zerbaxa doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques possibles pour la femme enceinte et le fœtus.

Allaitement

L'excrétion dans le lait maternel du ceftolozane et du tazobactam n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le/s'abstenir du traitement par Zerbaxa en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets du ceftolozane et du tazobactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études de fertilité chez le rat n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité et l'accouplement après l'administration intrapéritonéale de tazobactam ou l'administration intraveineuse de ceftolozane (voir rubrique Sécurité préclinique).

Zerbaxa peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges peuvent survenir après administration de Zerbaxa (voir rubrique Effets indésirables).

Il n'y a aucune expérience de surdosage avec Zerbaxa. La dose unique la plus élevée de Zerbaxa utilisée dans les essais cliniques était de 3 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam administrée à des volontaires sains.

En cas de surdosage, Zerbaxa doit être arrêté et un traitement symptomatique administré. Zerbaxa peut être éliminé par hémodialyse. Environ 66 % du ceftolozane, 56 % du tazobactam et 51 % du métabolite M1 du tazobactam ont été éliminés par dialyse.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée chez les animaux adultes et juvéniles, ou génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse avec le ceftolozane/tazobactam.

Des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique : le ceftolozane administré à des rates pendant la gestation et l'allaitement a été associé à une diminution du réflexe de sursaut auditif chez les jeunes mâles le 60^e jour postnatal (JPN) aux doses maternelles de 300 mg/kg/jour et 1 000 mg/kg/jour. Chez le rat, l'exposition plasmatique au ceftolozane (ASC) après une administration de 300 mg/kg/jour est inférieure à celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée de 2 g toutes les 8 heures.

Une altération du développement péri et post-natal (poids de la portée plus faible, augmentation de la mortalité dès la naissance ou des nouveau-nés) associée à une toxicité maternelle ont été observées après administration intrapéritonéale de tazobactam chez la rate.

Evaluation du risque environnemental

Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que l'une des substances actives, le ceftolozane, peut présenter un risque pour les organismes vivant dans les eaux de surface (voir rubrique Elimination/Manipulation).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

3 ans.

Après reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante ou 4 jours entre 2 et 8 °C. Le médicament est photosensible et doit être protégé de la lumière lorsqu'il n'est pas conservé dans le carton d'origine.

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Chaque flacon est à usage unique.

Une technique aseptique doit être suivie pour préparer la solution pour perfusion.

Préparation des doses

La poudre pour solution à diluer pour perfusion de chaque flacon est reconstituée avec 10 mL d'eau pour préparations injectables ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) par flacon ; après reconstitution, le flacon doit être agité doucement pour dissoudre la poudre. Le volume final est d'environ 11,4 mL par flacon. La concentration obtenue est d'environ 132 mg/mL (88 mg/mL de ceftolozane et 44 mg/ml de tazobactam) par flacon.

ATTENTION : LA SOLUTION RECONSTITUÉE NE DOIT PAS ÊTRE INJECTÉE DIRECTEMENT.

La solution pour perfusion de Zerbaxa est limpide et incolore à légèrement jaune.

Les variations de couleur dans cette gamme n'affectent pas l'activité du produit.

Voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour les schémas posologiques recommandés pour Zerbaxa en fonction de l'indication et de la fonction rénale. La préparation de chaque dose est présentée ci-dessous.

Instructions pour la préparation des doses adultes dans une POCHE POUR PERFUSION :

Pour préparer la dose de 2 g ceftolozane/1 g tazobactam : prélever avec une seringue la totalité des solutions reconstituées préparées à partir de deux flacons (environ 11,4 mL par flacon), et les transférer dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 1,5 g ceftolozane/0,75 g tazobactam : prélever avec une seringue la totalité de la solution reconstituée préparée à partir d'un flacon (environ 11,4 mL par flacon) et 5,7 mL de solution reconstituée préparée à partir d'un second flacon, et les transférer dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam : prélever avec une seringue la totalité de la solution reconstituée préparée à partir d'un flacon (environ 11,4 mL), et la transférer dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam : prélever 5,7 mL de solution reconstituée préparée à partir d'un flacon, et les transférer dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 300 mg ceftolozane/150 mg tazobactam : prélever 3,5 mL de solution reconstituée préparée à partir d'un flacon, et les transférer dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 250 mg ceftolozane/125 mg tazobactam : prélever 2,9 mL de solution reconstituée préparée à partir d'un flacon, et les transférer dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 100 mg ceftolozane/50 mg tazobactam : prélever 1,2 mL de solution reconstituée à partir d'un flacon, et les transférer dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Instructions pour la préparation des doses pédiatriques dans une POCHE POUR PERFUSION ou une SERINGUE POUR PERFUSION :

REMARQUE : La procédure suivante décrit les étapes pour préparer 100 mL de solution mère avec une concentration finale de 10 mg/mL de ceftolozane/5 mg/mL de tazobactam. Le volume de cette solution mère à administrer au patient pédiatrique sera basé sur le calcul de la dose appropriée en fonction du poids du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des étapes et des calculs détaillés sont fournis.

1. Préparation de la solution mère (100 mL de ceftolozane à 10 mg/mL/tazobactam à 5 mg/mL) :
   Prélever la totalité du contenu (environ 11,4 mL) du flacon reconstitué à l'aide d'une seringue et l'ajouter à une poche de perfusion contenant 89 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection (solution saline normale) ou de glucose à 5 % pour injection.
2. Préparation du volume requis de solution mère pour perfusion :
   

   a.

   Calculez la quantité appropriée de Zerbaxa (en mg) pour délivrer la dose requise au patient pédiatrique. Sur la base de cette dose en mg, calculer le volume approprié de la solution mère de ceftolozane 10 mg/mL/tazobactam 5 mg/mL à administrer. Reportez-vous au tableau 5 ci-dessous pour confirmer les calculs. Notez que le tableau n'inclut PAS toutes les doses calculées possibles, mais peut être utilisé pour estimer le volume approximatif afin de vérifier le calcul.

   b.

   Transférer un volume correctement calculé de solution mère dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion de taille adéquate. Les valeurs indiquées dans le tableau 5 sont approximatives et il peut être nécessaire d'arrondir à la marque de graduation la plus proche d'une seringue de taille appropriée pour des plus petits volumes.

* Défini comme > 32 semaines d'âge gestationnel et ≥ 7 jours après la naissance.

** Les enfants pesant > 50 kg et avec un DFGe > 50 mL/min/1,73 m² ne doivent pas dépasser la dose maximale de 1 g de ceftolozane/0,5 g de tazobactam.

Une des substances actives, le ceftolozane, peut avoir des effets nocifs s'il atteint le milieu aquatique (voir rubrique Sécurité préclinique). Ne jetez aucun médicament non utilisé ou déchet avec les eaux usées. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Ces mesures aideront à protéger l'environnement.