ZEJULA 100 mg gél

Gélule (d'environ 22 mm x 8 mm, corps blanc portant l'inscription « 100 mg » imprimée à l'encre noire et tête violette portant la mention « Niraparib » imprimée à l'encre blanche).
Boîte de 84 x 1, sous plaquettes thermoformées (Aclar/PVC/feuille d'aluminium) pour délivrance à l'unité.

Chaque gélule contient du tosylate de niraparib monohydraté équivalent à 100 mg de niraparib.

Excipients à effet notoire

Chaque gélule contient 254,5 mg de lactose monohydraté (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chaque gélule contient également 0,0172 mg de l'agent colorant tartrazine (E 102) (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Zejula est indiqué :

• en monothérapie pour le traitement d'entretien de patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial avancé (stades FIGO III et IV) de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une première ligne de chimiothérapie à base de platine
• en monothérapie pour le traitement d'entretien de patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, sensible au platine et récidivant, qui sont en réponse (réponse complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine.

Effets indésirables hématologiques

Des effets indésirables hématologiques (thrombopénie, anémie, neutropénie) ont été rapportés chez les patientes traitées par Zejula (voir la rubrique Effets indésirables). Les patientes ayant un poids ou un taux de plaquettes de base faibles peuvent présenter un risque augmenté de thrombopénie de Grade ≥ 3 (voir la rubrique Posologie et mode d'administration)

Un suivi de la numération formule sanguine une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois pendant les 10 mois de traitement suivants et régulièrement par la suite est recommandé afin de surveiller l'apparition de modifications cliniquement significatives des paramètres hématologiques pendant le traitement (voir la rubrique Posologie et mode d'administration).

Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère persistante incluant une pancytopénie qui ne se résout pas dans les 28 jours suivant l'interruption du traitement, Zejula doit être arrêté.

En raison du risque de thrombopénie, les anticoagulants et les médicaments connus pour réduire le nombre des plaquettes doivent être utilisés avec prudence (voir la rubrique Effets indésirables).

Syndrome myélodysplasique/Leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM), y compris des cas d'issue fatale ont été observés chez des patientes traitées par Zejula en monothérapie ou en combinaison dans des études cliniques ou en post-commercialisation (voir la rubrique Effets indésirables).

Dans les études cliniques, la durée du traitement par Zejula chez les patientes avant le développement d'un SMD/LAM variait de 0,5 mois à > 4,9 ans. Les cas étaient typiques des SMD/LAM secondaires, liés au traitement par anticancéreux. Toutes les patientes avaient été préalablement traitées par chimiothérapies à base de platine, et un grand nombre d'entre elles avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et de la radiothérapie. Certaines des patientes avaient des antécédents de suppression médullaire. Dans l'essai NOVA, l'incidence des SMD/LAM était plus élevée dans la cohorte gBRCAmut (7,4 %) que dans la cohorte non-gBRCAmut (1,7 %).

En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique prolongée, la patiente doit être adressée à un hématologue pour une évaluation plus approfondie. Si le SMD/LAM est confirmé, le traitement par Zejula doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.

Hypertension, y compris crise hypertensive

Des cas d'hypertension, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés avec l'utilisation de Zejula (voir la rubrique Effets indésirables). Toute hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant le début du traitement par Zejula. La tension artérielle doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant deux mois, puis une fois par mois pendant la première année et régulièrement par la suite pendant le traitement par Zejula. La surveillance de la tension artérielle à domicile peut être envisagée pour certaines patientes, après qu'elles ont été informées de la nécessité de contacter un professionnel de santé en cas d'augmentation de leur tension artérielle.

L'hypertension doit être prise en charge médicalement avec des antihypertenseurs et également avec un ajustement de la dose de Zejula (voir la rubrique Posologie et mode d'administration), si nécessaire. Dans le programme clinique, la tension artérielle était mesurée le premier jour (J1) de chaque cycle de 28 jours, pendant la durée du traitement par Zejula. Dans la plupart des cas, l'hypertension artérielle était contrôlée de façon adéquate avec un traitement antihypertenseur standard avec ou sans ajustement de la dose de Zejula (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Zejula doit être arrêté en cas de crise hypertensive ou en cas d'hypertension cliniquement significative qui ne peut être contrôlée de façon satisfaisante par un traitement antihypertenseur.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patientes recevant Zejula (voir rubrique Effets indésirables). Le SEPR est un syndrome neurologique rare et réversible qui peut se traduire par des symptômes d'évolution rapide incluant des convulsions, des maux de tête, une détérioration de l'état mental, des troubles visuels ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie à résonance magnétique (IRM).

En cas de SEPR, il est recommandé d'arrêter Zejula et de traiter les symptômes spécifiques y compris l'hypertension. La sécurité de la réintroduction du traitement par Zejula chez des patientes ayant préalablement présenté un SEPR n'est pas connue.

Grossesse/contraception

Zejula ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer non disposées à utiliser une contraception hautement efficace au cours du traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose de Zejula (voir la rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). Un test de grossesse doit être effectué sur toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de patientes ayant une insuffisance hépatique modérée, les patientes avec une insuffisance hépatique sévère pourraient avoir une augmentation de l'exposition au niraparib et doivent être suivies attentivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Lactose

Les gélules de Zejula contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Tartrazine (E 102)

Ce médicament contient de la tartrazine (E 102), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes au cours du traitement et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du niraparib chez la femme enceinte. Des études de toxicité pour la reproduction et le développement chez l'animal n'ont pas été menées. Cependant, sur la base de son mécanisme d'action, le niraparib pourrait nuire à l'embryon ou au fœtus, incluant des effets létaux et tératogènes sur l'embryon, lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Zejula ne doit pas être utilisé durant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le niraparib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué au cours de l'administration de Zejula et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Zejula (voir la rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique sur la fertilité. Une réduction réversible de la spermatogenèse a été observée chez les rats et les chiens (voir la rubrique Sécurité préclinique).

Zejula a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes qui prennent Zejula peuvent éprouver une asthénie, de la fatigue, des sensations vertigineuses ou des difficultés de concentration. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de Zejula et les symptômes d'un surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures d'accompagnement général et le traitement doit être symptomatique.

Pharmacologie de sécurité

In vitro, le niraparib inhibe le transporteur de la dopamine (DAT) à des niveaux de concentration inférieurs aux niveaux d'exposition chez l'homme. Chez les souris, des doses uniques de niraparib ont augmenté les concentrations intracellulaires de dopamine et des métabolites dans le cortex. Une réduction de l'activité locomotrice a été observée dans l'une des deux études à dose unique chez la souris. L'importance clinique de ces résultats est inconnue. Aucun effet sur les paramètres comportementaux et/ou neurologiques n'ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien aux niveaux d'exposition du SNC estimés semblable ou en dessous des niveaux d'exposition thérapeutiques attendus.

Toxicité à dose répétée

Une diminution de la spermatogenèse a été observée chez le rat et le chien à des expositions inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans les 4 semaines après l'arrêt du dosage.

Génotoxicité

Le niraparib n'a pas montré d'effet mutagène dans le test bactérien de mutation inverse (test d'Ames) mais il était clastogène dans un test in vitro d'aberrations chromosomiques chez les mammifères et dans un test in vivo du micronoyau réalisé sur de la moelle osseuse de rat. Cette clastogénicité est cohérente avec l'instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du niraparib et indique un potentiel de génotoxicité chez l'homme.

Toxicologie de la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été réalisée avec le niraparib.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le niraparib.

3 ans.

Conserver à température inférieure à 30 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.