YESCARTA 0,4 - 2 x 10puissance8 cellules dispers p perf

Excipient à effet notoire : chaque poche de perfusion de Yescarta contient 300 mg de sodium et 3,4 mL de diméthylsulfoxyde (DMSO). Yescarta peut contenir des quantités résiduelles de gentamicine.

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Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une durée de 30 ans après l'expiration du produit.

Usage autologue

Yescarta est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion et la cassette de Yescarta. Yescarta ne doit pas être administré si les informations figurant sur la poche de perfusion et l'étiquette de la cassette spécifiques au patient ne correspondent pas à l'identité du patient.

Généralités

Les mises en garde et précautions d'emploi liées à la chimiothérapie lymphodéplétive doivent être prises en compte.

Raisons de retarder le traitement

En raison des risques associés au traitement par Yescarta, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes :

• Effets indésirables graves non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.
  
• Infection active non contrôlée.
  
• Réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GVHD) active.
  

Dans certains cas, le traitement peut être reporté après l'administration de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si la perfusion est reportée de plus de 2 semaines après que le patient ait reçu la chimiothérapie lymphodéplétive, il faut lui administrer à nouveau la chimiothérapie lymphodéplétive (cf Posologie et Mode d'administration).

Surveillance après la perfusion

Les patients doivent être suivis quotidiennement pendant les 7 premiers jours suivant la perfusion pour détecter d'éventuels signes et symptômes de SRC, d'événements neurologiques et d'autres toxicités. Les médecins peuvent envisager une hospitalisation pendant les 7 premiers jours ou en cas d'apparition des premiers signes ou symptômes d'un SRC et/ou d'événements neurologiques.

A l'issue des 7 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.

Les patients doivent rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes de SRC ou d'effets indésirables neurologiques. Les signes vitaux et les fonctions organiques doivent être surveillés selon la gravité de l'effet.

Transmission d'un agent infectieux

Bien que Yescarta soit soumis à des tests de stérilité et de recherche de mycoplasmes, il existe un risque de transmission d'agents infectieux. Les professionnels de la santé qui administrent Yescarta doivent par conséquent surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme d'infection après le traitement et les traiter de façon adéquate, si nécessaire.

Tests sérologiques

Un dépistage sérologique du VHB, du VHC et du VIH doit être pratiqué avant de récolter les cellules pour la fabrication de Yescarta (cf Posologie et Mode d'administration).

Don de sang, d'organe, de tissus et de cellules

Les patients traités par Yescarta ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe.

Maladie concomitante

Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou présentant une fonction rénale, hépatique, pulmonaire ou cardiaque inadéquate(s) sont susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière.

Lymphome primaire du SNC

Aucune donnée sur l'utilisation de Yescarta chez les patients atteints d'un lymphome primaire du SNC n'est disponible. Par conséquent, le rapport bénéfice-risque de Yescarta n'a pas été établi dans cette population.

Syndrome de relargage des cytokines

Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un SRC. Des SRC sévères, dont des réactions mettant en jeu le pronostic vital ou fatales, ont été très fréquemment observés avec Yescarta, dans un délai de 1 à 12 jours dans ZUMA-1 et ZUMA-7, et de 1 à 11 jours dans ZUMA-5 (cf Effets indésirables). Le SRC doit être pris en charge à la discrétion du médecin, en fonction de l'état clinique du patient et conformément à l'algorithme de prise en charge du SRC décrit dans le Tableau 1. Un traitement à base d'inhibiteur des récepteurs de l'interleukine-6 (IL-6) tel que le tocilizumab a été administré pour le SRC modéré à sévère associé à Yescarta.

Le diagnostic de SRC requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, notamment une infection.

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines associé à Yescarta

Au moins 1 dose par patient de tocilizumab, un inhibiteur du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6), doit être sur site et disponible pour administration, avant la perfusion de Yescarta. Le centre de traitement qualifié doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures qui suivent chaque dose précédente. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, le centre de traitement doit avoir accès à des alternatives appropriées en remplacement du tocilizumab pour prendre en charge un SRC.

Des algorithmes de traitements ont été développés pour atténuer certains symptômes de SRC ressentis par les patients traités par Yescarta. Ceux-ci incluent l'utilisation du tocilizumab, seul ou associé à des corticoïdes, pour un SRC modéré, sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, comme résumé dans le Tableau 1. Les patients qui présentent un SRC de grade ≥ 2 (par exemple, une hypotension ne répondant pas à un remplissage vasculaire ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring cardiaque et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un SRC sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de SRC sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement en soins intensifs.

Yescarta ne doit pas être administré à des patients atteints d'infections actives ou d'une maladie inflammatoire tant que ces événements ne sont pas résolus.

Les SRC ont été associés à des défaillances d'organes (par exemple hépatique, rénale, cardiaque et pulmonaire). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un SRC. Les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque médicalement significatif doivent être pris en charge par des traitements standards de soins d'urgence et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées.

Il convient de rechercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM) chez les patients atteints de SRC sévère ou ne répondant pas au traitement.

Yescarta continue à se développer et persiste après l'administration du tocilizumab et des corticoïdes. Les antagonistes du facteur de nécrose tumorale (tumor necrosis factor, TNF) ne sont pas recommandés pour la prise en charge de SRC associé à Yescarta.

N/A = Non applicable

^a Lee et al 2014.

^b Voir le Tableau 2 pour la prise en charge des effets indésirables neurologiques.

^c Voir le Résumé des caractéristiques du produit du tocilizumab pour plus de détails.

Effets indésirables neurologiques

Des effets indésirables neurologiques sévères, également appelés syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été observés très fréquemment chez les patients traités par Yescarta. Le délai de survenue médian a été de 6 jours (intervalle : 1 à 133 jours) dans les études ZUMA-1 et ZUMA-7 et de 7 jours (intervalle : 1 à 177 jours) dans l'étude ZUMA-5 après la perfusion de Yescarta (cf Effets indésirables). Chez les patients ayant des antécédents de troubles du SNC, tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par Yescarta.

Les patients qui présentent des toxicités neurologiques/ICANS de Grade ≥ 2 doivent être surveillés par monitoring cardiaque et oxymétrie de pouls en continu. Un traitement symptomatique en soins intensifs doit être administré en cas de toxicités neurologiques/ICANS sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. Les effets indésirables de Grade ≥ 2 peuvent être pris en charge selon l'indication clinique par des traitements anticonvulsivants, non-sédatifs. Des algorithmes de traitement ont été développés pour prendre en charge les patients traités par Yescarta ayant des effets indésirables neurologiques. Ceux-ci incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un SRC) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital, comme résumé dans le Tableau 2.

^a Le traitement alternatif comprend (mais sans s'y limiter) : anakinra, siltuximab, ruxolitinib, cyclophosphamide, IgIV et ATG.

Infections et neutropénie fébrile

Des infections sévères ont été très fréquemment observées avec Yescarta (cf Effets indésirables).

Chez les patients immunodéprimés, des infections opportunistes engageant le pronostic vital et mortelles ont été signalées, notamment des infections fongiques disséminées.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion de Yescarta et être traités en conséquence. Un traitement prophylactique antibactérien doit être administré selon les recommandations locales.

Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de Yescarta (cf Effets indésirables) et peut être concomitante avec un SRC. En cas de neutropénie fébrile, une infection doit être envisagée et prise en charge avec des antibiotiques à large spectre, un remplissage vasculaire et d'autres traitements symptomatiques, selon l'indication médicale.

Réactivation virale

Une réactivation du VHB, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B.

Une réactivation du virus John Cunningham (JC), conduisant à une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), a été rapportée chez des patients traités par Yescarta qui avaient également reçu un traitement antérieur par d'autres médicaments immunosuppresseurs. Des cas avec une issue fatale ont été rapportés. La possibilité d'une LEMP doit être envisagée en cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes neurologiques chez des patients immunodéprimés et des évaluations diagnostiques appropriées doivent être réalisées.

D'autres cas de réactivation virale du HHC-6 engageant le pronostic vital et mortels ont été signalés.

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de Yescarta et doivent être pris en charge conformément aux recommandations habituelles. Des cytopénies prolongées de Grade ≥ 3, de type thrombopénie, neutropénie et anémie, ont été très fréquemment observées après la perfusion de Yescarta. La numération-formule sanguine des patients doit être surveillée après la perfusion de Yescarta.

Hypogammaglobulinémie

Une aplasie des cellules B, provoquant une hypogammaglobulinémie, peut survenir chez les patients traités par Yescarta. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par Yescarta (cf Effets indésirables). L'hypogammaglobulinémie prédispose les patients à avoir des infections. Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Yescarta et le patient en cas d'anomalie doit être pris en charge en prenant des précautions contre les infections, en utilisant une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines en cas d'infections récurrentes, conformément aux recommandations habituelles.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de Yescarta. De graves réactions d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présents dans Yescarta.

Tumeurs malignes secondaires, notamment issues de lymphocytes T

Des tumeurs secondaires malignes peuvent se développer chez les patients traités par Yescarta.

Des tumeurs malignes à lymphocytes T ont été signalées à la suite du traitement d'hémopathies malignes par thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (« CAR-T ») anti-CD19 ou anti-BCMA, y compris Yescarta. Des tumeurs malignes à lymphocytes T, notamment des tumeurs malignes CAR-positives, ont été rapportées dans les semaines et jusqu'à plusieurs années après l'administration d'une thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (« CAR-T ») anti-CD19 ou anti-BCMA. Des décès ont été enregistrés. Les patients doivent être surveillés tout au long de leur vie pour rechercher des tumeurs malignes secondaires. Si une tumeur maligne secondaire d'origine lymphocytaire T est détectée, le laboratoire pharmaceutique doit être contacté afin d'obtenir les modalités de prélèvements d'échantillons d'analyse chez le patient.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de Yescarta. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les événements doivent être gérés conformément aux recommandations habituelles.

Maladie n'exprimant pas le CD19

L'expérience de Yescarta chez les patients exposés à un traitement préalable dirigé contre le CD19 est limitée. Yescarta n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie n'exprimant pas le CD19 ayant présenté une rechute suite à un traitement antérieur par anti-CD19.

Les données disponibles chez les patients n'exprimant pas le CD19 (CD19 négatifs) traités par Yescarta sont limitées et il est possible que le bénéfice pour les patients n'exprimant pas le CD19 soit inférieur à celui des patients exprimant le CD19. Les patients avec un statut CD19 négatif par immunohistochimie peuvent encore exprimer le CD19 et il a été montré qu'ils retirent un bénéfice du traitement par Yescarta. Les bénéfices et les risques potentiels associés au traitement par Yescarta chez les patients n'exprimant pas le CD19 doivent être pris en considération.

Suivi à long terme

Il est attendu des patients qu'ils soient inscrits dans un registre afin de mieux comprendre la sécurité et l'efficacité à long terme de Yescarta.

Excipients (sodium)

Ce médicament contient 300 mg de sodium par poche de perfusion, ce qui équivaut à 15 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS fixé à 2 g de sodium par adulte.

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Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer procéderont à un test de grossesse avant de recevoir le traitement par Yescarta.

Voir le résumé des caractéristiques des produits de chimiothérapie lymphodéplétive pour toute information sur la nécessité d'une contraception efficace chez les patients qui reçoivent la chimiothérapie lymphodéplétive.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'exposition pour établir des recommandations sur la durée d'utilisation d'une contraception après le traitement par Yescarta.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Yescarta chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été effectuée chez l'animal afin de déterminer si Yescarta est susceptible de porter atteinte au fœtus lorsqu'il est administré chez une femme enceinte (cf Sécurité préclinique).

Le risque de transmission de Yescarta au fœtus par le placenta n'est pas connu. D'après son mécanisme d'action, si les cellules transduites passent la barrière placentaire, elles peuvent avoir un effet toxique sur le fœtus, y compris une lymphopénie en cellules B. Par conséquent, Yescarta n'est pas recommandé chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être averties des risques potentiels pour le fœtus. Toute grossesse après traitement par Yescarta doit être discutée avec le médecin traitant.

L'évaluation des taux d'immunoglobulines et de lymphocytes B chez les nouveau-nés de mères traitées par Yescarta doit être envisagée.

Allaitement

L'excrétion de Yescarta dans le lait maternel ou sa transmission à l'enfant allaité n'est pas connue. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Yescarta en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de Yescarta sur la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n'ont pas été évalués dans des études effectuées chez l'animal.

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Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le surdosage de Yescarta.

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Yescarta est constitué de cellules T humaines modifiées, et par conséquent il n'existe pas de tests in vitro représentatifs, de modèles ex vivo ou modèle in vivo pour analyser rigoureusement les caractéristiques toxicologiques de ce produit d'origine humaine. De ce fait, les études toxicologiques standards utilisées pour le développement des médicaments n'ont pas été réalisées.

Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité n'a été réalisée avec Yescarta.

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de Yescarta sur la fertilité, la reproduction et le développement.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Durée de conservation : 1 an.

Yescarta est stable jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C) après décongélation. Cependant, la perfusion de Yescarta doit commencer dans les 30 minutes suivant la fin de la décongélation et la durée totale de la perfusion ne doit pas dépasser 30 minutes.

Yescarta doit être conservé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150 °C) et être maintenu congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement, afin de garantir que les cellules autologues viables soient disponibles pour l'administration au patient. Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.

Une irradiation peut entraîner l'inactivation du produit.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament.

Yescarta doit être transporté dans l'établissement de santé dans des conteneurs fermés, résistants et étanches.

Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de la santé qui manipulent Yescarta doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Préparation avant l'administration

• Vérifier que l'identité (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la cassette de Yescarta.
  
• La poche de perfusion de Yescarta ne doit pas être retirée de la cassette en métal si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
  
• Une fois que l'ID du patient a été confirmée, retirer la poche de perfusion de Yescarta de la cassette en métal.
  
• Vérifier que les informations du patient qui figurent sur l'étiquette de la cassette en métal correspondent à celles figurant sur l'étiquette de la poche de perfusion.
  
• Inspecter la poche de perfusion pour détecter toute atteinte de l'intégrité de celle-ci, avant la décongélation. Si la poche de perfusion est abîmée, suivre la réglementation en vigueur en matière de traitement des déchets de matière d'origine humaine (ou contacter Kite immédiatement).
  

Décongélation

• Placer la poche de perfusion à l'intérieur d'une deuxième poche.
  
• Décongeler Yescarta à environ 37 °C, dans un bain-marie ou à sec, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace visible dans la poche de perfusion. Mélanger délicatement le contenu de la poche de perfusion pour disperser les amas de cellules. Si des amas de cellules demeurent visibles, continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche de perfusion. Les petits amas de cellules doivent être dispersés en les mélangeant manuellement délicatement. Yescarta ne doit pas être lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion. La décongélation prend 3 à 5 minutes environ.
  
• Une fois décongelé, Yescarta est stable jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C). Toutefois, la perfusion de Yescarta doit commencer dans les 30 minutes suivant la décongélation complète.
  

Administration

• Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
  
• Le tocilizumab et un équipement d'urgence doivent être disponibles avant la perfusion et pendant la période de surveillance. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab n'est pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab doivent être disponibles avant la perfusion.
  
• Yescarta est réservé à un usage autologue uniquement.
  
• L'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient qui figurent sur la poche de perfusion de Yescarta.
  
• Un accès veineux central est recommandé pour l'administration de Yescarta.
  
• La tubulure doit être amorcée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (0,154 mmol de sodium par mL) avant la perfusion.
  
• La totalité du contenu de la poche de perfusion de Yescarta doit être perfusée dans les 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique.
  
• Agiter délicatement la poche de perfusion pendant la perfusion de Yescarta, pour empêcher la formation d'amas de cellules.
  
• Une fois que la totalité du contenu de la poche de perfusion a été perfusée, la poche de perfusion et la tubulure doivent être rincées par rétro-amorçage avec 10 à 30 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) en gardant le même débit de perfusion afin de s'assurer que la totalité de Yescarta a été administrée.
  

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec Yescarta doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Yescarta (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Titulaire de l'AMM : Kite Pharma EU B.V., Tufsteen 1, 2132 NT Hoofddorp, Pays-Bas.