XYREM 500 mg/ml sol buv

Solution buvable.
La solution buvable est claire à légèrement opalescente.

Boîte de 1 flacon de 240 mL contenant 180 mL de solution, avec un adaptateur + 1 seringue graduée de 10 mL* + 2 godets doseurs de 90 mL et 2 bouchons sécurité enfant.

* La seringue graduée comporte deux échelles de mesures différentes, l'une graduée de 0,25 g en 0,25 g (pour des doses allant de 0,5 g à 4,5 g) et l'autre graduée de 0,2 g en 0,2 g (pour des doses allant de 0,8 g à 3,6 g).

Chaque mL de solution contient 500 mg d'oxybate de sodium.

Traitement de la narcolepsie chez les patients adultes, les adolescents et les enfants à partir de 7 ans, présentant une cataplexie.

Xyrem peut provoquer une dépression respiratoire.

Dépression respiratoire et du système nerveux central (SNC)

L'oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire. Avant le traitement, il convient d'évaluer le risque d'apnée du sommeil chez les patients et d'envisager le traitement avec prudence. Un épisode apnéique et une dépression respiratoire ont été observés chez un volontaire sain à jeun après une prise unique de 4,5 g (le double de la dose initiale recommandée). Dans le cadre de la surveillance après commercialisation, il a été observé que l'utilisation de l'oxybate de sodium pouvait prédisposer les patients à une sensation d'étouffement pendant le sommeil. Les patients doivent être interrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l'appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes de dépression respiratoire. En raison d'un risque plus élevé d'apnée du sommeil, les patients traités par l'oxybate de sodium ayant un IMC ≥ 40 kg/m² doivent être étroitement surveillés.

Au cours des essais cliniques, environ 80 % des patients traités par l'oxybate de sodium ont continué à prendre un stimulant du SNC. L'effet sur la respiration pendant la nuit n'est cependant pas connu. Avant d'augmenter la dose d'oxybate de sodium (voir rubrique Posologie et mode d'administration), les prescripteurs doivent être avertis que des apnées du sommeil surviennent chez 50 % des patients narcoleptiques.

• Benzodiazépines
  Compte tenu de la possibilité d'augmentation du risque de dépression respiratoire, l'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'oxybate de sodium doit être évitée.
• Alcool et dépresseurs du SNC
  L'utilisation concomitante d'alcool ou de tout médicament dépresseur du SNC et d'oxybate de sodium peut entraîner une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium, ainsi qu'une augmentation du risque de dépression respiratoire. Par conséquent, les patients devront être mis en garde contre la prise d'alcool avec l'oxybate de sodium.
• Inhibiteurs de la Gamma hydroxybutyrate (GHB) déshydrogénase
  Des précautions sont requises pour les patients traités de façon concomitante par valproate ou par d'autres inhibiteurs de la GHB déshydrogénase car des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été observées quand l'oxybate de sodium est co-administré avec le valproate (voir rubrique Interactions). Si l'utilisation concomitante est justifiée, un ajustement de la posologie doit être envisagé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). De plus, la réponse du patient et la tolérance devront être suivies avec attention et la posologie devra être adaptée en conséquence.
• Topiramate
  Coma et augmentation de la concentration plasmatique de GHB ont été observés après co-administration d'oxybate de sodium et de topiramate. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre l'utilisation du topiramate avec l'oxybate de sodium (rubrique Interactions).

Risque d'abus et de dépendance

L'oxybate de sodium, qui est le sel de sodium du gamma hydroxybutyrate (GHB), est un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant un risque d'abus bien connu. Avant traitement, les médecins devront rechercher chez les patients des antécédents ou une prédisposition à l'abus médicamenteux. Les patients devront être régulièrement surveillés et en cas de suspicion d'abus, le traitement par l'oxybate de sodium devra être arrêté.

Des cas de dépendance après utilisation illicite de GHB à doses répétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux doses thérapeutiques, ont été rapportés. Bien que l'apparition d'une dépendance chez les patients traités par l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques n'ait pas été clairement démontrée, cette possibilité ne peut être exclue.

Porphyrie

Il a été démontré un effet porphyrogénique de l'oxybate de sodium chez l'animal ou dans des modèles in vitro ; par conséquent, son utilisation est considérée comme dangereuse chez les patients ayant une porphyrie.

Effets neuropsychiatriques

Les patients traités par l'oxybate de sodium peuvent présenter une confusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façon approfondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellement. D'autres manifestations neuropsychiatriques telles qu'anxiété, psychose, paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troubles de la pensée y compris pensées de commettre des actes violents (y compris atteinte à autrui) et/ou d'anomalies du comportement lors d'un traitement par l'oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.

La survenue d'une dépression lors d'un traitement par l'oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patients ayant des antécédents de troubles affectifs (notamment dépression, anxiété et trouble bipolaire), de tentative de suicide et de psychose, il faudra surveiller particulièrement et avec attention l'apparition de symptômes dépressifs et/ou d'idées suicidaires au cours du traitement par l'oxybate de sodium. L'utilisation d'oxybate de sodium est contre-indiquée en cas de dépression majeure (voir rubrique Contre-indications).

En cas d'incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité par l'oxybate de sodium, le prescripteur devra poursuivre les investigations afin d'éliminer des étiologies sous-jacentes.

Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des essais cliniques avec l'oxybate de sodium. Il n'est pas possible de déterminer si tous les épisodes ou seulement certains d'entre eux correspondent à un somnambulisme vrai (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autre trouble médical spécifique. Le risque de blessure ou d'automutilation doit être pris en compte chez tout patient somnambule. C'est pourquoi, les épisodes de somnambulisme doivent être minutieusement évalués et des actions appropriées envisagées.

Population pédiatrique :

Suivi pendant la phase de titration

La tolérance du patient, en particulier en ce qui concerne les signes potentiels de dépression du système nerveux central et de dépression respiratoire, doit être attentivement surveillée lors de chaque augmentation de dose au cours de la titration. Une surveillance attentive signifie que le parent/soignant observe la respiration de l'enfant après la prise d'oxybate de sodium pour évaluer toute anomalie de la respiration pendant les deux premières heures, par exemple respiration difficile, apnée du sommeil, cyanose des lèvres/du visage. Si une anomalie de la respiration est observée, une aide médicale doit être recherchée. Si une anomalie est observée après la première dose, la deuxième dose ne doit pas être administrée. Si aucune anomalie n'est observée, la deuxième dose peut être administrée. La deuxième dose ne doit pas être administrée plus tôt que 2,5 heures ou plus tard que 4 heures après la première dose. Dans chaque cas, par exemple en cas de doute sur la capacité des parents/soignants à gérer une surveillance attentive comme décrit, l'oxybate de sodium n'est pas recommandé, à moins qu'une surveillance médicale du traitement puisse être organisée.

En cas de doute à propos de l'administration d'une dose, ne pas administrer une nouvelle dose pour réduire le risque de surdosage.

Perte de poids

Une perte de poids est fréquente chez les patients traités par l'oxybate de sodium (voir rubrique Effets indésirables). Pour les patients pédiatriques, il est important de vérifier leur poids à intervalles réguliers, en particulier pendant la titration de la dose, pour s'assurer que la dose appropriée d'oxybate de sodium est administrée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets neuropsychiatriques

Pour les enfants et les adolescents, des précautions supplémentaires doivent être prises pour évaluer tout état suicidaire ou dépressif potentiel avant de commencer le traitement par l'oxybate de sodium (voir rubrique Effets indésirables) et pour surveiller tout événement survenant lors du traitement.

L'alcool et les dépresseurs du SNC

Étant donné le risque de consommation d'alcool chez les adolescents, il convient de noter que l'alcool peut encore amplifier les effets dépresseurs respiratoires et sur le SNC de l'oxybate de sodium chez les enfants - adolescents prenant de l'oxybate de sodium (voir rubrique Interactions).

Apport en sodium

Ce médicament contient 182,24 mg de sodium par gramme de dose d'oxybate de sodium, ce qui équivaut à 9,11 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 82 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS pour le sodium.

Xyrem est considéré comme riche en sodium. Il faut en tenir compte, en particulier chez les patients sous régime à faible teneur en sodium.

Des recommandations pour réduire l'apport sodé doivent être données aux patients ayant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Surdosage).

Patients âgés

Les données cliniques chez le sujet âgé sont très limitées. Par conséquent, les patients âgés doivent être suivis avec attention lors d'un traitement par l'oxybate de sodium pour dépister des déficiences des fonctions motrices et/ou cognitives.

Patients épileptiques

Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités par l'oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité et l'efficacité de l'oxybate de sodium n'ont pas été établies, son utilisation n'est donc pas recommandée.

Effet rebond et syndrome de sevrage

Les effets à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium n'ont pas été évalués systématiquement au cours des essais cliniques contrôlés. Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par l'oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que l'expérience acquise lors des études cliniques avec l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chez des patients atteints de narcolepsie/cataplexie n'ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des évènements tels qu'insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt du GHB.

Matériel éducationnel

Afin d'aider les prescripteurs et les patients/soignants à connaitre les informations importantes sur Xyrem, du matériel éducationnel leur sera fourni. Ce matériel insistera notamment sur le fait que, pour les patients pédiatriques, une évaluation initiale du patient doit être réalisée en termes de croissance et de capacité d'apprentissage, et qu'en plus de tout effet indésirable, tout changement comportemental (social et apprentissage) doit être signalé à la personne en charge des soins de santé de l'enfant.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais un effet embryolétal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (voir rubrique Sécurité préclinique).

Des données provenant d'un nombre limité de femmes enceintes exposées durant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d'un risque accru d'avortement spontané. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.

Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif, ni de toxicité fœtale/néonatale de l'oxybate de sodium.

L'oxybate de sodium n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

L'oxybate de sodium et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des modifications de la structure du sommeil ont été observées chez les nourrissons allaités de mères exposées, ce qui pourrait être compatible avec les effets de l'oxybate de sodium sur le système nerveux. L'oxybate de sodium ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets de l'oxybate de sodium sur la fertilité. Les études chez les rats mâles et femelles à des doses de GHB allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour, n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable sur la fertilité.

L'oxybate de sodium a un retentissement majeur sur la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Pendant au minimum 6 heures après la prise d'oxybate de sodium, les patients ne doivent pas entreprendre d'activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l'utilisation de machines ou la conduite automobile.

Quand les patients commencent à prendre de l'oxybate de sodium et jusqu'à ce qu'ils sachent si le médicament a encore des effets le jour suivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d'un véhicule, la manipulation d'une machine lourde ou la réalisation d'une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.

Pour les patients pédiatriques, les médecins et les parents ou soignants doivent être informés que si le rapport de la dose journalière au poids corporel dépasse 0,1 g/kg/jour, le délai d'attente peut être supérieur à 6 heures en fonction de la sensibilité individuelle de chaque patient.

Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avec l'oxybate de sodium sont limitées. La plupart des données proviennent de l'utilisation illicite du GHB. L'oxybate de sodium est le sel sodique du GHB. Les manifestations associées au syndrome de sevrage ont été observées en dehors des doses thérapeutiques.

Symptômes

Les patients ont présenté des degrés divers d'altération de la conscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité, agressif avec ataxie et un coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), des sueurs, des céphalées et une altération des capacités psychomotrices peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observé à fortes doses, ainsi qu'une acidose. Des myoclonies et des crises tonico-cloniques ont été rapportées. Des cas d'altération du rythme et de l'amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés. Respiration de Cheyne-Stokes et apnée ont été observées. Bradycardie et hypothermie peuvent accompagner une perte de conscience ainsi qu'une hypotonie musculaire sans perte des réflexes ostéotendineux. La bradycardie a bien répondu à une administration intraveineuse d'atropine. Des cas d'hypernatrémie avec alcalose métabolique ont été rapportés dans le cadre d'une administration concomitante de NaCl par perfusion.

Prise en charge

Un lavage gastrique peut être envisagé si l'ingestion d'autres produits est suspectée. En raison de la possibilité de vomissements en présence d'une altération de la conscience, la mise en position de sécurité (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être justifiées. Malgré la possibilité d'absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuvent devenir agressifs au moment de l'intubation, une séquence d'induction rapide (sans l'usage de sédatifs) doit être envisagée.

Aucune régression des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium ne peut être attendue avec l'administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de naloxone dans le traitement d'un surdosage avec le GHB. L'utilisation de l'hémodialyse ou de toute autre forme d'épuration extracorporelle n'a pas été étudiée en cas de surdosage par l'oxybate de sodium, mais a été rapportée dans des cas d'acidose induite par un surdosage avec le GHB. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l'oxybate de sodium, ces mesures pourraient ne pas être justifiées.

L'administration répétée d'oxybate de sodium chez le rat (90 jours et 26 semaines) et chez le chien (52 semaines) n'a pas mis en évidence de modifications significatives des paramètres biochimiques et d'altérations micro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ont été principalement une sédation, une diminution de la consommation alimentaire, ainsi que des modifications secondaires du poids corporel, augmentation du poids corporel et du poids des organes. L'exposition des rats et des chiens à la NOEL était plus faible (~50 %) que chez l'homme. L'oxybate de sodium n'a été ni mutagène, ni clastogène lors des études in vitro et in vivo.

La gamma butyrolactone, un des précurseurs du GHB testé chez le rat à des doses équivalentes à celles attendues chez l'homme (1,21-1,64 fois), a été considérée (classification NTP) comme non-carcinogène chez le rat et possiblement carcinogène chez la souris, en raison d'une légère augmentation du nombre des phéochromocytomes difficilement interprétable du fait d'une mortalité importante dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat aucune tumeur attribuée à l'oxybate de sodium n'a été mise en évidence.

Le GHB n'a pas eu d'effet sur l'accouplement, la fertilité et sur le spermogramme ; il n'a pas provoqué de toxicité embryofœtale chez des rates exposées à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l'exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une toxicité chez la mère n'a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère fœtotoxicité a été observée.

Dans une étude de toxicité à dose répétée de 10 semaines menée chez de jeunes rats traités des jours 21 à 90 après la naissance, l'oxybate de sodium a produit des effets indésirables, y compris des mortalités pendant la première semaine de traitement, lorsque les animaux étaient âgés de 21 à 27 jours, ce qui correspond à un âge approximatif de 3 à 4 ans chez les enfants. La toxicité aiguë est apparue lors d'expositions inférieures à celles attendues chez les patients pédiatriques et la mortalité était précédée de signes cliniques (bradypnée, respiration profonde, diminution de l'activité, perte de coordination de la démarche, altération du réflexe de redressement), liés à l'oxybate de sodium et en ligne avec ses propriétés pharmacologiques. La raison de cette toxicité relativement plus forte pendant la première semaine de traitement n'est pas entièrement établie. Elle pourrait être liée au fait que les jeunes animaux semblent présenter une exposition systémique plus élevée que les rats juvéniles plus âgés. Elle pourrait également être due à une sensibilité des nouveau-nés à l'oxybate de sodium plus élevée par rapport à des rats juvéniles plus âgés et des rats adultes et/ou à un phénomène de développement de tolérance. Une diminution du poids et de la consommation de nourriture similaire aux adultes a également été observée, avec des signes respiratoires supplémentaires (respiration profonde et ralentie). L'oxybate de sodium n'a pas produit d'effets indésirables sur la croissance et le développement jusqu'à des niveaux d'exposition 2 à 4 fois plus élevés que l'exposition prévue à la dose maximale recommandée chez des sujets pédiatriques (200 mg/kg/jour chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel inférieur à 45 kg ou 9 g/jour pour les patients pédiatriques dont le poids corporel est ≥ 45 kg).

Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble à celle produite par l'alcool, la morphine et certains médicaments GABA-mimétiques. Les études d'auto-administration chez le rat, la souris et le singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance au GHB ainsi que la tolérance croisée à l'alcool et au baclofène ont été clairement établies chez les rongeurs.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

5 ans.

Après la première ouverture : 90 jours.

Après dilution dans les godets doseurs, la préparation doit être utilisée dans les 24 heures.

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Pas d'exigence particulière

Stupéfiants ; prescription limitée à 28 jours.
Prescription sur ordonnance sécurisée répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.
Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie et aux médecins exerçant dans les centres du sommeil.
Renouvellement non restreint.