XGEVA 120 mg sol inj ser préremplie

Solution injectable (limpide, incolore à légèrement jaune, pouvant contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches).

Flacon de 1,7 mL de solution, à usage unique, muni d'un bouchon et d'un opercule avec capuchon amovible. Boîte de 1.

Seringue préremplie de 1 mL de solution, à usage unique, munie d’un bouchon-piston et d’une aiguille de 27 G, avec un dispositif automatique de protection de l’aiguille. Boîte de 1.

Chaque flacon contient 120 mg de denosumab^* dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).

Chaque seringue préremplie contient 120 mg de denosumab^* dans 1,0 mL de solution (120 mg/mL).

^* Le denosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de mammifère (cellules d'ovaires de hamster chinois) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire :

Chaque 1,7 mL de solution contient 78 mg de sorbitol (E420).

Chaque 1,0 mL de solution contient 37 mg de sorbitol (E420) et 6,1 mg de L-phénylalanine.

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse (voir rubrique Pharmacodynamie).

Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d'entraîner une morbidité sévère.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Supplémentation en calcium et vitamine D

Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d'hypercalcémie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypocalcémie

Avant l'instauration du traitement par XGEVA, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée. Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par XGEVA. La surveillance de la calcémie doit être effectuée (i) avant la première injection de XGEVA, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d'hypocalcémie surviennent (voir rubrique Effets indésirables pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d'hypocalcémie, ou selon l'état clinique du patient.

Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d'un traitement par XGEVA.

Des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d'issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation de XGEVA (voir rubrique Effets indésirables), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard.

Insuffisance rénale

Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l'hormone parathyroïdienne augmentent avec le degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)

Une ONM a fréquemment été rapportée chez les patients traités par XGEVA (voir rubrique Effets indésirables).

L'instauration d'un traitement/d'une nouvelle phase de traitement doit être retardée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d'initier un traitement par le denosumab.

Lors de l'évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être considérés :

• puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d'administration (risque plus élevé lors d'une administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux.
• cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme.
• traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.
• mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire).

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non-cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le denosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité d'une administration d'une dose de XGEVA.

La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l'ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par XGEVA doit être envisagée jusqu'à guérison complète de l'ONM et à la réduction des facteurs de risque.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le denosumab. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du denosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab (voir rubrique Effets indésirables). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le denosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L'arrêt du traitement par XGEVA chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par le denosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique incomplète.

Hypercalcémie après l'arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes et chez les patients dont le squelette est en croissance

Des hypercalcémies cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation et compliquées par une lésion rénale aiguë ont été rapportées quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par XGEVA.

Après l'arrêt du traitement, surveiller les signes et symptômes d'une hypercalcémie chez les patients, envisager une évaluation régulière du calcium sérique, et réévaluer les besoins de supplémentation en calcium et en vitamine D du patient (voir rubrique Effets indésirables).

XGEVA n'est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des hypercalcémies cliniquement significatives ont également été rapportées, quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement, dans ce groupe de patients.

Autres

Les patients recevant XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec d'autres médicaments contenant du denosumab (indiqués dans l'ostéoporose).

Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates.

Des tumeurs osseuses à cellules géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par XGEVA.

Mise en garde concernant les excipients

Ce médicament contient du sorbitol. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 120 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Patients atteints de phénylcétonurie (PCU)

XGEVA 120 mg/1,7 mL solution en flacon à usage unique ne contient pas de phénylalanine. Les patients atteints de PCU doivent recevoir XGEVA 120 mg/1,7 mL sous la forme de solution en flacon à usage unique.

XGEVA 120 mg/1,0 mL solution en seringue préremplie à usage unique contient 6,1 mg de phénylalanine. La phénylalanine peut être dangereuse pour les patients atteints de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rare caractérisée par l'accumulation de phénylalanine ne pouvant être éliminée correctement.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du denosumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

XGEVA n'est pas recommandé chez la femme enceinte ni chez la femme en âge de procréer et n'utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par XGEVA et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets de XGEVA sont plus susceptibles d'apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire comparativement à l'avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre.

Allaitement

On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études réalisées chez des souris knock-out suggèrent que l'absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant une altération de l'allaitement post-partum (voir rubrique Sécurité préclinique). Une décision doit être prise, soit de renoncer à allaiter, soit de renoncer à recevoir un traitement par XGEVA en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du denosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

XGEVA n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques. XGEVA a été administré lors d'études cliniques à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les quatre semaines et 120 mg par semaine pendant trois semaines.

L'activité biologique du denosumab chez l'animal étant spécifique aux primates non humains, l'évaluation de souris knock-out obtenues par génie génétique ou l'administration d'autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, par exemple OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin d'évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs.

L'OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a réduit la croissance de tumeurs osseuses dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein humains positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate ou de cancer du poumon non à petites cellules. L'association de l'OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, et de la prostate ou du poumon respectivement. Le RANK-Fc a réduit la prolifération hormono-induite dans l'épithélium mammaire et retardé la formation de tumeurs dans un modèle d'induction de tumeurs mammaires chez la souris.

Aucun test standard du potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte-tenu de sa nature, il est peu probable que le denosumab présente un quelconque potentiel génotoxique.

Le potentiel carcinogène du denosumab n'a pas été évalué dans le cadre d'études à long terme chez l'animal.

Dans des études de toxicité à doses uniques ou répétées conduites chez des singes cynomolgus, des doses de denosumab entraînant une exposition systémique de 2,7 à 15 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles ou des femelles et n'ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles.

Dans une étude menée chez le singe cynomolgus exposé au denosumab pendant une période correspondant au premier trimestre de la grossesse, des expositions systémiques au denosumab jusqu'à 9 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine recommandée, n'ont pas entraîné de toxicité maternelle, ni d'effet délétère pour le fœtus pendant une période correspondant au premier trimestre bien que les ganglions lymphatiques des fœtus n'aient pas été examinés.

Dans une autre étude menée chez le singe cynomolgus exposé pendant la gestation au denosumab, à des expositions systémiques 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés : une augmentation de mort-nés et de la mortalité postnatale, une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l'hématopoïèse, un alignement anormal des dents, une absence de ganglions lymphatiques périphériques et une diminution de la croissance néonatale. La dose sans effet indésirable sur la reproduction n'a pu être établie. Six mois après la naissance, les modifications osseuses étaient réversibles et aucun effet sur la poussée dentaire n'a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l'alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n'a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été peu fréquents. Le développement des glandes mammaires était normal.

Dans les études précliniques évaluant la qualité de l'os, conduites chez des singes traités au long cours par le denosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale.

Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knock-in) et sujettes à une fracture transcorticale, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire en comparaison au contrôle, mais la résistance biomécanique n'a pas été altérée.

Dans des études précliniques, une absence de lactation due à l'inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) et l'altération de la formation des ganglions lymphatiques ont été observées chez des souris knock-out n'exprimant pas RANK ou RANKL. Des souris knock-out de RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu'une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d'études menées chez des rats ayant reçu un inhibiteur de RANKL en période néonatale ; ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de ce traitement. De jeunes primates traités par des doses de denosumab de 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par le denosumab peut donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et peut inhiber la poussée dentaire.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

3 ans.

Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C) jusqu'à 30 jours dans l'emballage d'origine, ne pas remettre au réfrigérateur. Il doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon ou la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

• La boîte contient une notice comprenant toutes les instructions d'utilisation et de manipulation.
• Avant administration, la solution XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches. Ne pas injecter la solution si elle est trouble, présente un changement de coloration ou si elle contient de nombreuses particules ou des particules étrangères.
• Ne pas agiter.
• Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser le flacon ou la seringue préremplie atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant l'injection et injecter lentement.
• Tout le contenu du flacon ou de la seringue préremplie doit être injecté.
• En cas d'utilisation du flacon, une aiguille de 27 G est recommandée pour l'administration de denosumab.
• Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.