XERAVA 100 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (jaune pâle à jaune foncé).
Flacon de 10 mL avec bouchon et capsule. Boîte de 10.

Chaque flacon contient 100 mg d'eravacycline.

Après reconstitution, chaque mL contient 20 mg d'eravacycline.

Après dilution, 1 mL contient 0,6 mg d'eravacycline.

Xerava est indiqué dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) chez l'adulte (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Réactions anaphylactiques

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales peuvent survenir et ont été rapportées avec d'autres antibiotiques de la famille des tétracyclines (voir rubrique Contre-indications). En cas de réactions d'hypersensibilité, l'administration d'eravacycline doit être arrêtée immédiatement et des mesures d'urgence appropriées doivent être mises en place.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des cas de colite et de colite pseudomembraneuse associées aux antibiotiques ont été rapportés avec l'utilisation de presque tous les antibiotiques et peuvent varier en gravité d'une forme légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après un traitement par l'eravacycline (voir rubrique Effets indésirables). Dans de tels cas, l'arrêt de l'eravacycline et l'utilisation de traitements symptomatiques, ainsi que l'administration d'un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Réactions au site de perfusion

L'eravacycline est administrée par perfusion intraveineuse pendant une durée d'environ 1 heure afin de réduire le risque de réactions au site de perfusion. Un érythème, une douleur/sensibilité, une phlébite et une thrombophlébite au site de perfusion ont été observés avec l'eravacycline administrée par voie intraveineuse dans les essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réactions graves, l'administration d'eravacycline doit être arrêtée jusqu'à la mise en place d'un nouvel abord intraveineux. La diminution du débit et/ou de la concentration de la perfusion d'eravacycline constituent des mesures additionnelles pour réduire la survenue et la gravité des réactions au site de perfusion.

Microorganismes non sensibles

Une utilisation prolongée peut favoriser la prolifération de microorganismes non sensibles, y compris de champignons. Une surinfection survenant pendant le traitement peut nécessiter l'interruption de celui-ci. D'autres mesures appropriées devraient être prises et un autre traitement antimicrobien doit être envisagé en tenant compte des recommandations thérapeutiques en vigueur.

Pancréatite

Des cas de pancréatite parfois sévères chez certains patients ont été rapportés avec l'eravacycline (voir rubrique Effets indésirables). En cas de suspicion de pancréatite, l'administration d'eravacycline doit être arrêtée.

Population pédiatrique

Xerava ne doit pas être utilisé pendant le développement dentaire (aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse, ainsi que chez les enfants âgés de moins de 8 ans), car il peut provoquer une coloration permanente des dents (jaune-gris-brun) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4

Les médicaments inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'eravacycline. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet en fonction du temps et peuvent prendre au moins 2 semaines pour atteindre leur effet maximal après leur introduction. Inversement, après l'arrêt du traitement par l'inducteur, l'induction du CYP3A4 peut perdurer au moins 2 semaines, puis ensuite diminuer. L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 (tel que le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis) peut réduire l'effet de l'eravacycline (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

L'exposition peut être augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, les effets indésirables doivent être surveillés chez ces patients (voir rubrique Effets indésirables), en particulier si ceux-ci sont obèses et/ou s'ils sont également traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, auquel cas l'exposition peut être encore plus élevée (voir rubriques Interactions et Pharmacocinétique). Dans ces cas, aucune recommandation posologique n'a été établie.

Limites des données cliniques

Dans les essais cliniques menés dans les IIAc, il n'était pas inclus de patients immunodéprimés, et la majorité des patients (80 %) avaient des scores APACHE II < 10 à l'inclusion ; 5,4 % des patients présentaient une bactériémie concomitante à l'inclusion, et 34 % des patients une appendicite compliquée.

Coagulopathie

L'eravacycline peut allonger le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activée (TCA). En outre, une hypofibrinogénémie a été rapportée avec l'utilisation de l'eravacycline. Par conséquent, les paramètres de la coagulation sanguine tels que le TP ou d'autres tests de la coagulation appropriés, notamment le dosage sanguin du fibrinogène, doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par eravacycline et régulièrement au cours du traitement.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'eravacycline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le risque potentiel chez l'humain est inconnu.

Comme les autres antibiotiques de la famille des tétracyclines, l'eravacycline peut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l'émail dentaire) de même qu'un retard du processus d'ossification chez le fœtus exposé in utero au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse, en raison d'une accumulation dans les tissus à fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Sécurité préclinique). Xerava ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l'eravacycline.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par l'eravacycline.

Allaitement

On ne sait pas si l'eravacycline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'eravacycline/de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique).

L'utilisation au long cours d'autres tétracyclines pendant l'allaitement peut entraîner une absorption importante par le nourrisson allaité, et est déconseillée en raison du risque de coloration dentaire et de retard dans le processus d'ossification du nourrisson allaité.

Une décision doit être prise soit de poursuivre/interrompre l'allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement avec Xerava en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'y a pas de données concernant les effets de l'eravacycline sur la fertilité humaine. L'eravacycline a eu un effet sur l'accouplement et la fertilité chez les rats mâles à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique Sécurité préclinique).

L'eravacycline peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements peuvent apparaître après l'administration d'eravacycline (voir rubrique Effets indésirables).

Dans les essais avec administration de doses allant jusqu'à 3 mg/kg d'eravacycline à des volontaires sains, il a été observé que des doses supérieures à la dose recommandée entraînaient une augmentation de la fréquence des nausées et des vomissements.

En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Xerava doit être arrêtée et le patient doit être surveillé afin de détecter des effets indésirables.

Dans des études de toxicité après administration répétée menées chez le rat, le chien et le singe, une déplétion lymphoïde associée à une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus a été observée. Une baisse des érythrocytes, des réticulocytes, des leucocytes et des plaquettes (chez le chien et le singe) associée à une hypocellularité médullaire, ainsi que des effets indésirables gastro-intestinaux (chez le chien et le singe) ont été observés avec l'eravacycline. Ces résultats ont été réversibles ou partiellement réversibles après 3 à 7 semaines sans traitement.

Une coloration osseuse (survenant en l'absence d'anomalies histologiques), a été observée chez des rats et des singes après 13 semaines de traitement par éravacycline. Cet effet ne s'est pas avéré complètement réversible après 7 semaines sans traitement.

L'administration par voie intraveineuse de doses élevées d'eravacycline a été associée à des effets cutanés (urticaire, prurit, gonflement et/ou érythème cutané) dans des études menées chez le rat et le chien.

Dans les études de fertilité conduites chez le rat mâle, l'administration d'eravacycline à des doses représentant environ 5 fois l'exposition clinique (basée sur l'AUC) a entraîné une réduction significative du nombre de gestations. Cette baisse a été réversible après 70 jours sans traitement (10 semaines), équivalant à un cycle de spermatogenèse chez le rat. Des anomalies des organes reproducteurs mâles ont également été observées chez le rat au cours des études de toxicité répétée conduites pendant 14 jours ou 13 semaines, et ce à des expositions représentant plus de 10 ou 5 fois l'exposition en clinique basée sur l'AUC. Ces anomalies consistaient en une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, une rétention de spermatides dans les tubes séminifères, une augmentation de la rétention de spermatides dans les cellules de Sertoli et une vacuolisation des cellules de Sertoli avec une diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucun effet indésirable n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité chez les rates.

Dans les études de toxicité de la reproduction, aucun effet indésirable n'a été observé, ni chez le rat à des expositions comparables à l'exposition clinique, ni chez le lapin à des expositions 1,9 fois supérieures à l'exposition clinique (basée sur l'AUC). Des doses 2 à 4 fois supérieures à l'exposition clinique (basée sur l'AUC) ont été associées à une toxicité maternelle (observations cliniques, diminution du gain de poids et de la prise alimentaire), à une réduction du poids corporel des fœtus et à des retards d'ossification chez les deux espèces, ainsi qu'à des avortements chez le lapin.

Les études menées chez l'animal indiquent que l'eravacycline traverse le placenta et qu'elle est retrouvée dans le plasma fœtal. L'eravacycline (et ses métabolites) sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.

L'eravacycline n'est pas génotoxique. Aucune étude de cancérogenèse n'a été conduite avec l'eravacycline.

Xerava peut présenter un risque de haute persistance dans les sédiments d'eau douce.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

3 ans

La stabilité physico-chimique après reconstitution dans le flacon a été démontrée pendant 1 heure à 25 °C.

La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 12 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après ouverture/reconstitution/dilution et avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la méthode de reconstitution/dilution prévient tout risque de contamination microbienne.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans la boîte à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Précautions générales

Chaque flacon est à usage unique.

Une technique aseptique doit être utilisée lors de la préparation de la solution pour perfusion.

Préparation de la solution reconstituée

Chaque flacon de poudre, et ce pour le nombre de flacons requis, doit être reconstitué avec 5 mL d'eau pour préparations injectables ou 5 mL de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution injectable, puis agité doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Les secousses ou les mouvements rapides doivent être évités, car ils peuvent provoquer la formation de mousse.

Après reconstitution, Xerava doit être une solution limpide, jaune pâle à orange. La solution ne doit pas être utilisée si des particules sont détectées ou si elle est trouble.

Préparation de la solution pour la perfusion

Pour l'administration, la solution reconstituée doit être ensuite diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Le volume calculé de la solution reconstituée doit être ajouté à la poche de perfusion pour obtenir une concentration cible de 0,3 mg/mL, dans un intervalle de 0,2 à 0,6 mg/mL. Voir les exemples de calculs dans le tableau 4.

Retourner doucement la poche de perfusion pour mélanger la solution.

¹ La dose exacte doit être calculée en fonction du poids du patient.

Pour les patients pesant ≥ 40 kg à 49 kg :

Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une poche à perfusion de 100 mL.

Pour les patients pesant de 50 kg à 100 kg :

Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une poche à perfusion de 250 mL.

Pour les patients pesant > 100 kg :

Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une poche à perfusion de 500 mL.

Perfusion

Avant administration, la solution prête à l'emploi doit être examinée pour déceler d'éventuelles particules.

Les solutions reconstituées et diluées contenant des particules visibles ou ayant un aspect trouble doivent être éliminées.

Après dilution, Xerava est administré par voie intraveineuse sur environ 1 heure.

La solution reconstituée et diluée doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse. Elle ne doit pas être administrée en bolus intraveineux.

Si une même ligne de perfusion intraveineuse est utilisée pour l'administration séquentielle de plusieurs médicaments, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.