WINREVAIR 60 mg pdre/solv p sol inj

Winrevair 45 mg poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant (eau limpide et incolore pour préparations injectables) pour solution injectable (poudre pour injection).

Kit contenant :

• 1 flacon de 45 mg de poudre, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule, et une capsule amovible verte de type flip-off, + 1 seringue préremplie de 1,0 mL de solvant + 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL) + 1 dispositif de transfert (13 mm) + 1 aiguille d'injection + 4 lingettes alcoolisées ;
  ou
• 2 flacons de 45 mg de poudre, fermés par un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule, et une capsule amovible verte de type flip-off, + 2 seringues préremplies de 1,0 mL de solvant + 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL) + 2 dispositifs de transfert (13 mm) + 1 aiguille d'injection + 8 lingettes alcoolisées.

Winrevair 60 mg poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant (eau limpide et incolore pour préparations injectables) pour solution injectable (poudre pour injection).

Kit contenant :

• 1 flacon de 60 mg de poudre, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule, et une capsule amovible bordeaux de type flip-off, + 1 seringue préremplie de 1,3 mL de solvant + 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL) + 1 dispositif de transfert (13 mm) + 1 aiguille d'injection + 4 lingettes alcoolisées ;
  ou
• 2 flacons de 60 mg de poudre, fermés par un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule, et une capsule amovible bordeaux de type flip-off, + 2 seringues préremplies de 1,3 mL de solvant + 1 seringue doseuse graduée au dixième de millilitre (0,1 mL) + 2 dispositifs de transfert (13 mm) + 1 aiguille d'injection + 8 lingettes alcoolisées.

Winrevair 45 mg poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 45 mg de sotatercept*. Après reconstitution, chaque mL de solution contient 50 mg de sotatercept*.

Winrevair 60 mg poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 60 mg de sotatercept*. Après reconstitution, chaque mL de solution contient 50 mg de sotatercept*.

* Sotatercept est une protéine de fusion homodimérique recombinante constituée du domaine extracellulaire du récepteur de l'activine humaine de type IIA (ActRIIA) lié au domaine Fc de l'IgG1 humaine, produite sur cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Winrevair est indiqué en association avec d'autres traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), pour le traitement de l'HTAP chez les patients adultes en classe fonctionnelle (CF) II à III de l'OMS, dans le but d'améliorer la capacité à l'effort (voir rubrique Pharmacodynamie).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Polyglobulie

Des augmentations du taux sanguin d'hémoglobine ont été observées chez des patients pendant le traitement par sotatercept. Une polyglobulie sévère peut augmenter le risque d'événements thromboemboliques et de syndrome d'hyperviscosité. La prudence est requise chez les patients présentant une polyglobulie et un risque accru d'événements thromboemboliques. L'hémoglobinémie doit être contrôlée avant chaque administration pour les 5 premières doses, et plus longtemps si les valeurs sont instables. Par la suite, ces paramètres doivent être vérifiés tous les 3 à 6 mois afin de déterminer si des ajustements posologiques sont nécessaires (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). En cas de survenue d'une polyglobulie, le professionnel de santé doit réévaluer les modalités d'administration du patient ou de l'aidant.

Thrombocytopénie sévère

Une diminution du nombre de plaquettes sanguines, incluant une thrombocytopénie sévère (nombre de plaquettes dans le sang < 50 x 10⁹/L) a été observée chez certains patients traités par sotatercept. La thrombocytopénie a été rapportée plus fréquemment chez les patients recevant également un traitement par la prostacycline par voie parentérale (21,5 %) que chez les patients non traités par la prostacycline par voie parentérale (3,1 %) (voir rubrique Effets indésirables). Une thrombocytopénie sévère peut augmenter le risque de saignements. Le nombre de plaquettes dans le sang doit être contrôlé avant chaque administration pour les 5 premières doses, et plus longtemps si les valeurs sont instables. Par la suite, ces paramètres doivent être vérifiés tous les 3 à 6 mois afin de déterminer si des ajustements posologiques sont nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Saignements graves

Dans les études cliniques, des saignements graves (incluant des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes) ont été observés chez 4,3 % des patients au cours du traitement par sotatercept (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients présentant des saignements graves étaient plus susceptibles d'être traités par prostacycline et/ou par antithrombotiques, présentaient un faible nombre de plaquettes dans le sang, ou étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients doivent être informés de tout signe et symptôme de saignement. Un médecin doit évaluer et traiter les saignements en conséquence. Sotatercept ne doit pas être administré si le patient présente un saignement grave.

Limites des données cliniques

Les études cliniques n'ont pas inclus de participants atteints d'HTAP associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une hypertension portale, à une schistosomiase, ou à une maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 0,20 mg de polysorbate 80 par mL de solution reconstituée. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Femmes en âge de procréer

Un test de grossesse est recommandé avant le début du traitement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 4 mois après la dernière administration en cas d'arrêt du traitement (voir rubrique Sécurité préclinique).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du sotatercept chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (augmentations des pertes post-implantatoires, réduction du poids fœtal et retards d'ossification) (voir rubrique Sécurité préclinique).

Winrevair n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si sotatercept ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.

L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement et durant 4 mois après la dernière dose du traitement.

Fertilité

Au vu des observations chez l'animal, sotatercept peut altérer la fertilité féminine et masculine humaine (voir rubrique Sécurité préclinique).

Sotatercept n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans une étude de phase I chez les volontaires sains, un participant ayant reçu une dose de 1 mg/kg de sotatercept a présenté une augmentation du taux sanguin d'hémoglobine associée à une hypertension artérielle systémique symptomatique qui s'est améliorée avec une phlébotomie.

En cas de surdosage chez un patient atteint d'HTAP, les augmentations du taux sanguin d'hémoglobine et de la pression artérielle systémique doivent être étroitement surveillées avec une prise en charge adaptée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Sotatercept n'est pas dialysable par hémodialyse.

Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n'a été menée avec sotatercept.

Toxicité à doses répétées

Chez les rats et les singes, les études de toxicité SC les plus longues ont duré respectivement 3 mois et 9 mois. Chez les rats, les effets toxiques observés étaient une dégénérescence du canal déférent/testiculaire, une congestion/nécrose de la glande surrénale, ainsi qu'une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une néphrite tubulo-interstitielle au niveau des reins. Les modifications rénales n'étaient pas réversibles après une période de récupération de 1 mois. Chez les singes, les effets toxiques observés étaient une augmentation de la matrice interstitielle à la jonction cortico-médullaire, une diminution de la taille des touffes glomérulaires, une glomérulonéphrite et une néphrite tubulo-interstitielle au niveau des reins. Les modifications rénales chez les singes étaient partiellement résolues après une période de récupération de 3 mois. A la dose sans effet nocif observable (DSENO) chez les rats et les singes, les expositions du sotatercept étaient ≤ 2 fois l'exposition clinique à la dose humaine maximale recommandée (DHMR). D'autres résultats sont apparus aux marges d'exposition clinique chez les singes, notamment des infiltrats inflammatoires hépatiques, une déplétion lymphoïde dans la rate et des infiltrats inflammatoires dans le plexus choroïde.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude sur la fertilité des femelles, la durée du cycle œstral a été augmentée, les taux de grossesse ont été diminués, il y a eu des augmentations des pertes pré et post implantatoires et des réductions de la taille des portées vivantes. A la DSENO pour les paramètres de fertilité des femelles, l'exposition au sotatercept était 2 fois l'ASC clinique à la DHMR.

Chez les mâles, des modifications histologiques irréversibles étaient observées au niveau des canaux efférents, des testicules et des épididymes. Les modifications histomorphologiques dans les testicules des rats étaient corrélées à une diminution de l'indice de fertilité qui s'est inversé au cours de la période de 13 semaines sans traitement. La DSENO pour les modifications histologiques testiculaires n'a pas été établie et la DSENO pour les modifications fonctionnelles de la fertilité masculine correspond à une exposition systémique de 2 fois celle observée en clinique à la DHMR.

Dans les études de toxicité sur le développement embryo-fœtal, les effets chez les rates et les lapines incluaient des réductions des nombres de fœtus vivants et des poids corporels des fœtus, des retards d'ossification et des augmentations des résorptions et des pertes post-implantatoires. Chez les rates uniquement, il y a eu également des variations squelettiques (augmentation du nombre de côtes surnuméraires et modifications du nombre de vertèbres thoraciques ou lombaires). A la DSENO chez les rates et les lapines, les expositions au sotatercept étaient respectivement 2 fois et 0,4 fois celles observées en clinique à la DHMR.

Dans une étude de développement pré et postnatal chez les rates, aucun effet indésirable lié au sotatercept n'a été observé chez les petits de la première génération (F1) dont les mères étaient traitées par sotatercept pendant la gestation avec des expositions estimées jusqu'à 2 fois celle de la DHMR.

Chez les petits F1 dont les mères étaient traitées pendant l'allaitement, les diminutions du poids des petits étaient corrélées à des retards de maturation sexuelle. La DSENO pour les effets sur la croissance et la maturation des petits correspond à une exposition systémique de 0,6 fois celle observée en clinique à la DHMR.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacon non ouvert

3 ans

Après reconstitution

La stabilité biochimique et biophysique durant l'emploi a été démontrée pendant 4 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement ou au plus tard 4 heures après reconstitution.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C-8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Sélection du kit de produit approprié

Si le poids du patient nécessite l'utilisation de deux flacons de 45 mg ou de deux flacons de 60 mg, un kit de 2 flacons doit être utilisé au lieu de deux kits de 1 flacon afin d'éviter les injections multiples (voir rubrique Formes et présentations).

Instructions pour la reconstitution et l'administration

Winrevair poudre et solvant pour solution injectable doit être reconstitué avant utilisation et administré en une seule injection en fonction du poids du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Voir la brochure « Instructions pour l'Utilisation » fournie dans le kit pour des instructions détaillées, étape par étape, sur la façon de préparer et d'administrer le médicament. Une synthèse des instructions de reconstitution et d'administration est fournie ci-dessous.

Reconstitution

• Sortir le kit du réfrigérateur et attendre 15 minutes pour permettre à la (aux) seringue(s) préremplie(s) et au médicament d'atteindre la température ambiante avant la préparation.
• Vérifier la date de péremption du médicament sur le flacon. La poudre doit être blanche à blanc cassé et peut ressembler à un agrégat entier ou brisé.
• Retirer le couvercle du flacon contenant la poudre et nettoyer le bouchon en caoutchouc à l'aide d'une lingette alcoolisée.
• Fixer le dispositif de transfert au flacon.
• Inspecter visuellement la seringue préremplie pour vérifier qu'elle n'est pas endommagée ou ne présente pas de fuites et que l'eau stérile qu'elle contient ne contient pas de particules visibles.
• Casser le capuchon de la seringue préremplie et fixer la seringue au dispositif de transfert.
• Injecter toute l'eau stérile de la seringue dans le flacon contenant la poudre :
  • La seringue préremplie fournie avec le flacon de 45 mg contient 1,0 mL d'eau stérile
  • La seringue préremplie fournie avec le flacon de 60 mg contient 1,3 mL d'eau stérile
• Après reconstitution, le flacon de 45 mg ne peut fournir qu'une dose allant jusqu'à 0,9 mL de médicament et le flacon de 60 mg ne peut fournir qu'une dose allant jusqu'à 1,2 mL de médicament. La concentration finale après reconstitution est 50 mg/mL.
• Agiter délicatement le flacon pour reconstituer le médicament. Ne pas secouer ou agiter vigoureusement.
• Laisser reposer le flacon jusqu'à 3 minutes pour permettre aux bulles de disparaître.
• Inspecter visuellement la solution reconstituée. Lorsqu'elle est correctement mélangée, la solution reconstituée doit être limpide à opalescente et incolore à légèrement jaune-brunâtre, et ne doit pas présenter d'amas ou de poudre.
• Dévisser la seringue du dispositif de transfert et jeter la seringue vide dans un collecteur d'objets piquants, coupants, tranchants.
• Si un kit de deux flacons a été prescrit, répéter les étapes ci-dessus pour préparer le second flacon.
• Utiliser la solution reconstituée dès que possible, mais pas plus tard que 4 heures après la reconstitution.

Préparation de la seringue doseuse

• Avant de préparer la seringue doseuse, inspecter visuellement la solution reconstituée. La solution reconstituée doit être limpide à opalescente et incolore à légèrement jaune-brunâtre, et ne doit pas présenter d'amas ou de poudre.
• Tamponner le dispositif de transfert avec une lingette alcoolisée.
• Retirer la seringue doseuse de son emballage et fixer la seringue au dispositif de transfert.
• Retourner la seringue et le flacon et prélever le volume approprié à injecter en fonction du poids du patient.
  • Si la dose nécessite l'utilisation de deux flacons, prélever la totalité du contenu du premier flacon et transférer lentement la totalité du contenu dans le second flacon, pour assurer l'exactitude de la dose.
  • Retourner la seringue et le flacon et prélever la quantité de médicament nécessaire.
• Si nécessaire, pousser le piston pour éliminer l'excès de médicament ou d'air de la seringue.
• Retirer la seringue du dispositif de transfert et fixer l'aiguille.

Administration

Winrevair doit être administré en une seule injection sous-cutanée.

• Sélectionner le site d'injection sur l'abdomen (à au moins 5 cm du nombril), le haut de la cuisse ou le haut du bras et tamponner avec une lingette alcoolisée. Pour chaque injection, choisir un nouveau site dans une zone non cicatricielle, non sensible, non lésée.
  • En cas d'administration par le patient ou l'aidant, ceux-ci doivent être formés à l'injection uniquement dans l'abdomen ou le haut de la cuisse (voir la brochure « Instructions pour l'Utilisation »).
• Effectuer l'injection sous-cutanée.
• Jeter la seringue vide dans un collecteur d'objets piquants, coupants, tranchants. Ne pas réutiliser la seringue.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour des instructions sur la traçabilité des médicaments biologiques.