VUMERITY 231 mg gél gastrorésis

Gélule gastro-résistante (blanche, de taille 0, environ 22 mm de long, portant l'inscription « DRF 231 mg » à l'encre noire).
Flacon de 120, avec un bouchon sécurisé-enfant et un déshydratant.

Chaque gélule gastro-résistante contient 231 mg de diroximel fumarate.

Vumerity est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (voir rubrique Pharmacodynamie pour les informations importantes concernant la population dans laquelle l'efficacité a été établie).

Le diroximel fumarate et le diméthyl fumarate sont métabolisés en monométhyl fumarate lors de l'administration orale (voir rubrique Pharmacocinétique). Les risques associés au diroximel fumarate devraient être similaires à ceux rapportés pour le diméthyl fumarate, même si tous les risques énumérés ci-dessous n'ont pas été observés spécifiquement pour le diroximel fumarate.

Analyses de sang/biologiques

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par le diméthyl fumarate dans les essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) avant d'instaurer le traitement par Vumerity, puis à 3 et 6 mois de traitement, et ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.

Le traitement par le diméthyl fumarate peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de bilirubine totale (≥ 2 x LSN). Le délai d'apparition peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]) et de bilirubine totale avant l'instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Les patients traités par le diroximel fumarate peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique Effets indésirables). Avant d'instaurer le traitement, une numération formule sanguine (NFS) complète actuelle incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée. Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement. Vumerity n'a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes préexistant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/L).

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

• Le traitement doit être arrêté chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 x 10⁹/L) persistant pendant plus de 6 mois.
• Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 10⁹/L et < 0,8 x 10⁹/L pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué.
• Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN), telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation (voir rubrique Pharmacodynamie). Lors du retour à la normale et en l'absence d'autres solutions thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par Vumerity après l'arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l'instauration du traitement, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d'une IRM dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par le diméthyl fumarate (voir rubrique Effets indésirables). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.

Des cas de LEMP sont survenus avec le diméthyl fumarate et d'autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale [LIN]). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec le diméthyl fumarate ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d'une lymphopénie sont :

• la durée du traitement par Vumerity. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement par diméthyl fumarate, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu ;
• une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (voir rubrique Effets indésirables) ; et
• un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, si ces symptômes sont typiques de la SEP ou s'ils peuvent évoquer une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par Vumerity doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.

La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Il faut considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n'a pas été étudiée chez les patients traités par le diméthyl fumarate ou Vumerity. Il faut également noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, Vumerity doit être arrêté définitivement.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance du diroximel fumarate en relais à d'autres traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP est possible.

Des cas de LEMP sont survenus chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui surviennent après l'arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec le diméthyl fumarate sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par Vumerity, la demi-vie et le mécanisme d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la sclérose en plaques. Une NFS complète est recommandée avant l'instauration du traitement et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

Insuffisance rénale sévère

La sécurité à long terme du diroximel fumarate n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Insuffisance hépatique sévère

Le diroximel fumarate n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Pathologie gastro-intestinale active sévère

Le diroximel fumarate n'a pas été étudié chez les patients présentant une pathologie gastro-intestinale active sévère. Par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.

Bouffées congestives

Lors des essais cliniques pivots sur le diméthyl fumarate, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous diméthyl fumarate ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets indésirables ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de réactions graves avec bouffées congestives avec Vumerity (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions et Effets indésirables).

Les données issues d'études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l'acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (voir rubrique Interactions). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain.

Réactions anaphylactiques

Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration du diméthyl fumarate depuis la commercialisation. Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angiœdème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l'anaphylaxie induite par le diméthyl fumarate n'est pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter de prendre Vumerity et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes ou symptômes d'anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique Effets indésirables).

Infections

Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo portant sur le diméthyl fumarate, l'incidence des infections (60 % versus 58 %) et des infections graves (2 % versus 2 %) était similaire chez les patients respectivement sous diméthyl fumarate ou sous placebo.

Le diroximel fumarate présente des propriétés immunomodulatrices (voir rubrique Pharmacodynamie).

Les patients traités par Vumerity doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à un médecin. Si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement ne doit débuter qu'après la résolution de la ou des infections.

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence d'infections graves chez les patients traités par le diméthyl fumarate ayant un taux de lymphocytes < 0,8 x 10⁹/L ou < 0,5 x 10⁹/L. Si le traitement par Vumerity est poursuivi en présence d'une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir sous-rubrique sur la LEMP).

Infections zostériennes (zona)

Des cas de zona ont été rapportés avec le diroximel fumarate et le diméthyl fumarate. La majorité des cas avec le diméthyl fumarate étaient sans gravité, cependant des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu'une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à ce que celles-ci soient résolues (voir rubrique Effets indésirables).

Instauration du traitement

Le traitement doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des troubles gastro-intestinaux (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome de Fanconi

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthyl fumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par Vumerity sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du diroximel fumarate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Vumerity n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode appropriée de contraception (voir rubrique Interactions). Vumerity ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le diroximel fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Vumerity, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets de Vumerity sur la fertilité humaine. Les données issues des études effectuées chez l'animal avec le diroximel fumarate n'ont pas montré d'atteinte de la fertilité chez les mâles ou chez les femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

Vumerity n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans les cas rapportés de surdosage, les symptômes décrits correspondaient au profil d'effets indésirables connus pour le produit. Il n'existe pas de procédure connue d'accélération de l'élimination ni d'antidote au diroximel fumarate actuellement. En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique si le tableau clinique le justifie.

Toxicologie

La toxicité rénale chez le rat et le singe a inclus une dégénérescence/nécrose tubulaire avec régénération, une hypertrophie tubulaire et/ou une fibrose interstitielle, une augmentation du poids des reins et des modifications des paramètres de pathologie clinique (volume urinaire, gravité spécifique et biomarqueurs de lésions rénales). Dans les études de toxicologie chronique, des événements indésirables rénaux sont apparus à une exposition au monométhyl fumarate égale à l'ASC à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) du diroximel fumarate.

La toxicité gastro-intestinale chez les souris et les rats consistait en une hyperplasie et une hyperkératose de l'estomac non glandulaire (pré-estomac) et du duodénum. Chez le singe, la mauvaise tolérance gastro-intestinale était caractérisée par des vomissements dose-dépendants, une irritation, une hémorragie et une inflammation de l'estomac ainsi qu'une diarrhée. Ces résultats se sont produits à une exposition au monométhyl fumarate d'au moins 2 x l'ASC à la DMRH du diroximel fumarate.

Une inflammation et une nécrose cardiaques ont été observées chez trois rats mâles dans l'étude de toxicité de 91 jours à une exposition au monométhyl fumarate qui était de 4 x l'ASC à la DMRH du diroximel fumarate. Ces résultats cardiaques ont aussi été détectés dans d'autres études de toxicité chez les rats, y compris chez des animaux témoins non traités, mais pas chez les singes. Ces inflammations cardiaques représentent donc vraisemblablement l'exacerbation de lésions de fond fréquentes chez les rats, sans pertinence pour l'homme.

Une dysplasie physaire partiellement réversible du fémur proximal et distal et du tibia proximal a été observée chez les singes dans l'étude de toxicité de 91 jours à une exposition au monométhyl fumarate qui était de 15 x l'ASC à la DMRH du diroximel fumarate. La toxicité osseuse pourrait être liée à l'âge prépubertaire des singes, car le développement osseux était également altéré chez les rats juvéniles (voir ci-dessous), mais n'était pas affecté à des doses plus faibles dans l'étude chronique menée chez les singes ou chez les rats adultes matures. Les résultats osseux sont d'une pertinence limitée pour les patients adultes à la dose thérapeutique.

Une toxicité testiculaire consistant en une dégénérescence minime de l'épithélium germinal, une incidence accrue de spermatides géantes, une légère diminution des spermatides dans l'épithélium tubulaire et une diminution du poids des testicules a été observée chez les membres d'une portée de type sauvage de souris rasH2. Ces résultats sont survenus à une exposition au monométhyl fumarate et à l'HES qui était de 15 x l'ASC à la DMRH du diroximel fumarate, ce qui indique une pertinence humaine limitée à la dose thérapeutique.

Génotoxicité

Les études in vitro et in vivo réalisées avec le diroximel fumarate n'ont pas apporté la preuve d'un potentiel génotoxique cliniquement pertinent.

Cancérogenèse

Le diroximel fumarate a été testé dans un essai biologique transgénique sur des souris transgéniques rasH2 et dans un essai biologique de 2 ans sur des rats. Le diroximel fumarate n'était pas cancérigène chez les souris transgéniques et chez les rats femelles, mais augmentait l'incidence des adénomes testiculaires à cellules de Leydig à 150 mg/kg/jour chez les rats mâles (l'exposition au monométhyl fumarate était environ 2 x plus élevée que l'ASC à la DMRH). La pertinence de ces résultats quant à un risque pour l'homme n'est pas connue.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Le diroximel fumarate n'a pas altéré la fertilité des mâles et des femelles chez les rats à une exposition au monométhyl fumarate qui correspondait à environ 7 x l'ASC à la DMRH du diroximel fumarate.

Chez des rats auxquels on a administré du diroximel fumarate par voie orale pendant la période d'organogenèse à des doses de 40, 100 et 400 mg/kg/jour, un poids corporel fœtal inférieur et des variations de l'ossification du squelette fœtal ont été observés à une dose de diroximel fumarate toxique pour la mère de 400 mg/kg/jour. L'exposition à la NOAEL correspondait à environ 2 x l'ASC du monométhyl fumarate à la DMRH du diroximel fumarate

Chez des lapins auxquels on a administré du diroximel fumarate par voie orale tout au long de l'organogenèse à des doses de 50, 150 et 350 mg/kg/jour, des augmentations des malformations squelettiques (anomalie des centres vertébraux, mauvais alignement sévère des sternèbres et anomalie vertébrale avec anomalie des côtes associée) ont été observées à ≥ 150 mg/kg/jour. À 350 mg/kg/jour, des augmentations des variations squelettiques et des avortements, ainsi qu'une perte post-implantatoire plus importante et des diminutions correspondantes de la viabilité fœtale sont également apparues et étaient potentiellement associées à une toxicité maternelle. L'exposition à la NOAEL correspondait à environ 2 x l'ASC du monométhyl fumarate à la DMRH du diroximel fumarate. La pertinence des malformations squelettiques pour l'homme est actuellement inconnue.

Dans une étude sur le développement pré et post-natal chez des rates gravides ayant reçu du diroximel fumarate à des doses orales de 40, 100 ou 400 mg/kg/jour pendant la gestation, la mise-bas et la lactation, une réduction du poids corporel/des gains pondéraux et de la consommation alimentaire chez la mère associée à une réduction du poids de naissance et du poids corporel/des gains pondéraux de la progéniture ont été observés. L'exposition à la NOAEL correspondait à environ 3 x l'ASC du monométhyl fumarate à la DMRH du diroximel fumarate.

Toxicité chez les animaux juvéniles

Dans une étude menée chez des rats juvéniles et portant sur la toxicité, du diroximel fumarate a été administré par voie orale du 25e au 63e jour postnatal (JPN), ce qui équivaut à un âge d'environ 2-3 ans jusqu'à la puberté chez l'homme. En plus de toxicités sur les organes cibles, à savoir les reins et l'estomac non glandulaire, des effets indésirables sur les os ont été observés, notamment une diminution de la taille, de la masse et de la densité du fémur, et des changements au niveau de la géométrie osseuse. Une relation entre les effets sur les os et la baisse du poids corporel est possible, mais l'implication d'un effet direct ne peut être exclue. L'exposition à la NOAEL correspondait à environ 1,4 x l'ASC du monométhyl fumarate à la DMRH du diroximel fumarate pour les patients adultes. Les résultats osseux sont d'une pertinence limitée pour les patients adultes. La pertinence pour les patients pédiatriques n'est pas connue.

32 mois

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.