VORAXAZE 1000 U pdre p sol inj

Poudre pour solution injectable (blanche à blanc cassé).
Flacon avec bouchon et capsule amovible. Boîte de 1.

Après reconstitution avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, chaque flacon contient une quantité nominale de 1 000 unités de glucarpidase*.

*Produit dans les cellules d'Escherichia coli par la technologie de l'ADN recombinant.

Voraxaze est indiqué pour réduire la concentration plasmatique toxique de méthotrexate chez les adultes et les enfants (à partir de 28 jours) présentant une élimination retardée du méthotrexate ou un risque de toxicité du méthotrexate.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Population pédiatrique

Aucune évaluation formelle de l'effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques de la glucarpidase n'a été réalisée.

Aucune donnée n'est disponible pour les enfants âgés de moins de 28 jours.

Mesures des concentrations de MTX 

Il est important de mesurer les concentrations plasmatiques de référence de MTX et la fonction rénale, et de continuer à les surveiller pendant tout le traitement par MTX haute dose, tel que cela est décrit ci-dessous.

Une chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) est recommandée pour mesurer les concentrations de MTX après l'administration de la glucarpidase. Les immuno-essais actuels ne sont pas fiables pour les échantillons prélevés après l'administration de glucarpidase en raison de l'acide 4-amino-4-déoxy-N10 méthylptéroïque (DAMPA), un métabolite inactif du MTX qui se forme après l'administration de glucarpidase et qui interfère avec la mesure de la concentration de MTX. Cette interférence entraîne une surestimation de la concentration de MTX. L'effet de l'interférence du DAMPA s'atténuera dans le temps, au fur et à mesure de son élimination.

Les concentrations de DAMPA chez les patients traités par glucarpidase ont chuté au cours d'une demi-vie moyenne de 8,6 heures. Chez la majorité des patients, les concentrations de DAMPA sont passées en dessous de 1 μmol/l dans les 48 heures qui ont suivi l'administration de la glucarpidase. Dans les études cliniques, des concentrations de DAMPA supérieures à 1 μmol/l ont été observées au-delà de 3 jours chez une petite minorité (≤ 3 %) de patients.

En l'absence de dosage de CLHP plus spécifique, il est recommandé que la dose d'acide folinique utilisée sur une période de 48 heures après la glucarpidase soit basée sur la concentration de MTX dans un échantillon prélevé avant l'administration de la glucarpidase. Dans les 48 heures suivant l'administration de la glucarpidase, les concentrations de MTX déterminées par immuno-essai peuvent ne pas être suffisamment fiables pour surveiller le rebond. Des données de confirmation par CLHP doivent donc être envisagées.

Les résultats de l'immuno-essai seront fiables chez la majorité des patients à partir de 48 heures après l'administration de la glucarpidase et pourront être utilisés pour ajuster la dose d'acide folinique ou surveiller un éventuel rebond. Dans les études cliniques, environ 9 % des patients avec une concentration de MTX de référence ≥ 50 μmol/l présentaient des niveaux de DAMPA qui persistaient au-dessus de 1 μmol/l au-delà de 4 jours.

La surveillance de routine des concentrations plasmatiques de MTX devra se poursuivre conformément aux recommandations thérapeutiques locales.

Soins de support 

La glucarpidase ne restaure pas une altération ou une insuffisance rénale préexistante qui se produit suite à l'administration du MTX, mais élimine plutôt le MTX afin de réduire le risque de toxicité rénale supplémentaire. De ce fait, d'autres soins de support, tels qu'une hydratation et une alcalinisation de l'urine, doivent être instaurés dès le début de l'administration du MTX et poursuivis conformément aux recommandations thérapeutiques locales.

Réactions d'hypersensibilité 

Des réactions d'hypersensibilité de type allergies sont possibles après l'administration de la glucarpidase, voir rubrique Effets indésirables.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la glucarpidase chez la femme enceinte. La glucarpidase est administrée en association avec le MTX, qui est contre-indiqué en cas de grossesse. Comme l'utilisation du MTX, agent génotoxique et tératogène, est une condition préalable à l'utilisation de la glucarpidase, on estime que le médicament ne présente pas de risque supplémentaire pour les patientes qui reçoivent déjà du MTX. Aucune étude de la glucarpidase sur la reproduction n'a été réalisée chez l'animal. On ne sait pas si la glucarpidase a des effets néfastes pendant la grossesse et/ou sur le fœtus/nouveau-né ni si elle peut avoir un impact sur la fertilité. La glucarpidase ne devra être administrée à une femme enceinte que s'il a été clairement établi que cela était nécessaire.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage de la glucarpidase/des métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption/abstention du traitement par glucarpidase en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas ou peu de données sur l'impact de la glucarpidase sur la fertilité humaine. Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée chez l'animal. On ne sait pas si la glucarpidase a un impact sur la fertilité.

La glucarpidase n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le profil de sécurité des neufs patients qui ont reçu les doses les plus élevées de Voraxaze lors des études cliniques (fourchette de dose unique de 90,9 à 188,7 U/kg et/ou fourchette de doses cumulées de 150,0 à 201,8 U/kg) était similaire à celui des autres patients.

En cas de surdosage, il est recommandé d'arrêter l'administration de glucarpidase, de surveiller les patients et de prodiguer les soins de support appropriés.

En général, dans les études non cliniques, les effets ont été observés à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Le potentiel cancérigène, génotoxique et de toxicité pour la reproduction de la glucarpidase n'a pas été étudié.

Une baisse des plaquettes a été rapportée lors d'une étude de 14 jours chez le chien et des doses équivalentes à celles administrées par voie intraveineuse chez l'homme de 278 et 1 389 unités/kg ont été associées à une toxicité accrue sévère en lien avec la dose qui a eu pour conséquence des décès ou une euthanasie prématurée.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (voir la rubrique Elimination/Manipulation).

Flacons non ouverts : 4 ans

La stabilité chimique et physique effective après la reconstitution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, Voraxaze doit être utilisé immédiatement après la reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser les 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Chaque flacon doit être reconstitué avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. La reconstitution doit se faire immédiatement avant l'utilisation (ne pas diluer davantage). L'administration se fera par bolus intraveineux pendant 5 minutes.

Après reconstitution avec 1 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %, chaque 1 ml contiendra 1 000 unités de glucarpidase. Une seringue adaptée au prélèvement de faibles volumes doit être utilisée pour prélever la solution dans les flacons. Il peut ne pas toujours être possible de prélever en totalité 1 ml du flacon, mais le prélèvement d'au moins 0,90 ml fournira une quantité adéquate de glucarpidase pour l'administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.