VESANOID 10 mg caps molle

Capsule molle (ovale, bicolore jaune orangé et brun rouge).
Flacon de 100. Boîte de 1.

Pour une capsule molle :

Trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque, ATRA) : 10 mg

Excipients à effet notoire :

Une capsule molle contient 107,92 mg d'huile de soja.

Une capsule molle contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol.

VESANOID (trétinoïne) est indiqué, en association avec le trioxyde d'arsenic ou la chimiothérapie, pour le traitement des patients ayant une leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) nouvellement diagnostiquée, en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacodynamie).

Protocoles thérapeutiques :

Il est connu que la trétinoïne associée à une chimiothérapie ou au trioxyde d'arsenic est efficace et qu'elle induit des taux très élevés de rémission hématologique chez les patients présentant une LAP confirmée par analyse génétique, c'est-à-dire chez les patients dont les blastes expriment la translocation t(15 ; 17) détectée par méthode de caryotypage ou par analyse FISH ou par analyse de la fusion PML/RARα détectée par PCR. Par conséquent, la confirmation génétique du diagnostic est obligatoire. Le traitement associé avec du trioxyde d'arsenic s'est montré être une option de traitement efficace chez les patients ayant été récemment diagnostiqués avec un risque de LAP faible à modéré. Cependant, la LAP étant caractérisée par un risque élevé de décès prématuré dû à un syndrome hémorragique, les recommandations actuelles imposent qu'un traitement par la trétinoïne soit débuté le plus tôt possible après seulement une suspicion sur la base de l'aspect morphologique.

Pour le choix de la stratégie thérapeutique, le risque de rechute - indiqué par le taux de leucocytes (GB) et le taux de plaquettes (score de Sanz) avant le traitement et classé comme risque élevé (GB > 10 x 10⁹/L), risque intermédiaire (GB ≤ 10 x 10⁹/L, plaquettes ≤ 40 x 10⁹/L) et risque faible (GB ≤ 10 x 10⁹/L, plaquettes > 40 x 10⁹/L) - doit être pris en considération.

La trétinoïne ne doit être administrée à des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire que sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté en matière de traitement des maladies hématologiques/oncologiques.

Une thérapeutique de soutien adaptée aux patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire - prévention des hémorragies et lutte rapide contre l'infection, par exemple - doit être maintenue au cours du traitement par la trétinoïne. Le bilan hématologique, les paramètres de la coagulation, les résultats des tests de la fonction hépatique ainsi que le taux de triglycérides et le taux de cholestérol doivent être fréquemment contrôlés.

Le traitement symptomatique pour lutter contre la coagulopathie associée à la LAP inclue l'administration de transfusions de plaquettes pour maintenir un taux de plaquettes > 30-50 x 10⁹/L et l'administration de plasma frais congelé ou de fibrinogène pour maintenir un taux de fibrinogène > 100-150 mg/dL. Ces valeurs doivent être contrôlées chaque jour et le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant toute la phase d'induction jusqu'à la disparition des signes cliniques et biologiques de coagulopathie.

Syndrome de différenciation (anciennement dénommé syndrome de l'acide rétinoïque)

Au cours des essais cliniques, une hyperleucocytose a été fréquemment observée, parfois associée au "syndrome de différenciation" (SD). Ce syndrome a été rapporté chez de nombreux patients souffrant de leucémie aiguë promyélocytaire traités par la trétinoïne (environ 26 % dans certains essais cliniques) ou en association avec le trioxyde d'arsenic et peut être fatal.

Le SD se caractérise par une fièvre, une dyspnée, une détresse respiratoire aiguë, des infiltrats pulmonaires, une hypotension, des épanchements pleuraux et péricardiques, des œdèmes périphériques, une prise de poids, et peut évoluer vers une insuffisance respiratoire, hépatique, rénale et multi-viscérale. Le SD avéré est une affection engageant le pronostic vital. L'identification et le traitement précoces du SD sont donc d'une importance primordiale. Le syndrome de l'acide rétinoïque est fréquemment associé à une hyperleucocytose (voir "Hyperleucocytose").

Une valeur élevée de l'indice de masse corporelle (IMC) a été identifiée comme facteur prédictif du SD. Ainsi, les patients dont l'IMC est élevé doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, notamment par le suivi de leurs fonctions respiratoires, la diurèse et le taux de créatinine.

Un traitement par la dexaméthasone (10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 h pendant au moins 3 jours ou jusqu'à disparition des symptômes) doit être initié immédiatement chez les patients présentant les signes cliniques précoces de ce syndrome.

En cas de SD sévère, une interruption temporaire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée.

Hyperleucocytose

Les patients présentant une hyperleucocytose doivent être traités par une chimiothérapie à base d'anthracycline à pleine dose. Il est recommandé de traiter immédiatement les patients dont le taux de leucocytes est ≥ 5 x 10⁹/L lors du diagnostic ou à tout moment au cours du traitement.

L'utilisation d'hydroxyurée doit être envisagée pour traiter la leucocytose chez les patients traités par une association de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic afin de maintenir un taux de leucocytes < 10 000/μL.

Pseudotumeur cérébrale

La trétinoïne peut provoquer une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale. La pseudotumeur cérébrale est une hypertension intracrânienne bénigne associée à un œdème cérébral mais en l'absence de tumeur, caractérisée sur le plan clinique par des céphalées, un œdème papillaire, une diplopie et une altération possible de l'état de conscience.

L'administration concomitante d'autres agents connus pour provoquer une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale peut augmenter le risque de cette affection (voir rubrique Interactions).

En cas de survenue d'une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale, une réduction de la dose de trétinoïne est recommandée en plus de l'administration de diurétiques (acetazolamide), de corticoïdes et/ou d'antalgiques.

Population pédiatrique :

La pseudotumeur cérébrale (voir rubrique Effets indésirables) a une incidence plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Les données des essais cliniques ont montré une diminution de l'incidence des pseudotumeurs cérébrales lors de l'utilisation d'une dose inférieure de trétinoïne, sans compromettre les résultats. Par conséquent, une réduction de la dose à 25 mg/m² doit être envisagée chez les enfants présentant des symptômes de toxicité, tels que des céphalées réfractaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Allongement de l'intervalle QTc

Des allongements de l'intervalle QTc ont été observés lors de l'association de la trétinoïne et du trioxyde d'arsenic. Il peut entraîner des arythmies sous forme de torsades de pointes engageant le pronostic vital.

Une surveillance de l'ECG avant et pendant le traitement est recommandée pour la prise en charge de l'allongement de l'intervalle QTc, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque.

Hépatotoxicité

L'hépatotoxicité est accrue en cas d'association de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic. La toxicité hépatique est principalement observée au cours de la première phase du traitement (induction) et se caractérise essentiellement par une augmentation des transaminases. Les lésions hépatiques observées sont réversibles à l'arrêt du traitement par le trioxyde d'arsenic et/ou la trétinoïne.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d'anxiété et de changements de l'humeur ont été rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques dont trétinoïne. Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des signes éventuels de dépression et mettre en oeuvre un traitement approprié si nécessaire. La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.

Autres

Des cas de syndrome de Sweet ou dermatose neutrophile aigüe fébrile ont particulièrement bien répondu à la corticothérapie.

Il existe un risque de thrombose (veineuse et artérielle) pouvant affecter n'importe quel organe au cours du premier mois de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Ainsi, une attention particulière doit être portée aux patients traités par trétinoïne en association avec des médicaments anti-fibrinolytiques, tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine (voir rubrique Interactions).

Une hypercalcémie pouvant survenir lors du traitement, la calcémie doit être surveillée.

Conseils destinés aux femmes en âge de procréer (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement)

La trétinoïne est un rétinoïde. Des effets tératogènes ont été observés chez l'Homme avec les médicaments de cette classe. Par conséquent, un traitement par la trétinoïne ne doit être instauré chez une patiente en âge de procréer que si cette dernière a été informée du risque encouru en cas de grossesse pendant un traitement par la trétinoïne. La patiente doit utiliser une méthode de contraception fiable et des tests de grossesse doivent être pratiqués avant le traitement et répétés mensuellement pendant le traitement.

Les progestatifs microdosés (mini-pilules) peuvent être une méthode de contraception inadaptée lors du traitement par la trétinoïne (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Ce médicament contient du Sorbitol et du Sodium

Ce médicament contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol par capsule molle.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Toutes les mesures énumérées ci-dessous doivent être envisagées face à la sévérité de la maladie et à l'urgence du traitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Un traitement par trétinoïne chez la femme en âge de procréer ne peut être envisagé que si toutes les conditions suivantes sont remplies :

• La patiente est informée par le prescripteur des risques encourus en cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement ou pendant un mois suivant son arrêt ;
• La patiente accepte de se soumettre aux mesures contraceptives obligatoires. Il est absolument indispensable que chaque femme en âge de procréer qui doit suivre un traitement par la trétinoïne utilise une méthode contraceptive efficace, sans interruption tout au long du traitement par la trétinoïne et pendant un mois après son arrêt (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;
• Répéter mensuellement les tests de grossesse au cours du traitement.

Grossesse

La trétinoïne est tératogène (voir rubriques Contre-indications et Sécurité préclinique). La trétinoïne est un rétinoïde et des effets tératogènes ont été observés chez l'Homme exposé aux médicaments de cette classe.

Chez l'Homme, les données sur l'utilisation de la trétinoïne chez la femme enceinte sont limitées mais il existe un risque élevé de malformations sévères du fœtus, en particulier lorsque la trétinoïne est administrée au cours du premier trimestre de la grossesse.

Vesanoid ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, à moins que la situation clinique de la femme (sévérité de l'état de la patiente, urgence de l'instauration du traitement) ne justifie un traitement par la trétinoïne.

Si Vesanoid est administré en début de grossesse, la patiente doit être avertie du risque d'effets tératogènes de Vesanoid et du risque de malformations fœtales sévères.

Allaitement

L'allaitement doit être interrompu si un traitement par la trétinoïne est initié (voir rubrique Contre-indications).

VESANOID a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines, en particulier si les patients sont sujets à des vertiges ou à des céphalées sévères.

En cas d'administration de doses excessives de trétinoïne, des signes réversibles d'hypervitaminose A (céphalées, nausées, vomissements, symptômes cutanéo-muqueux) peuvent apparaître.

La dose recommandée dans la leucémie aiguë promyélocytaire correspond à un quart de la dose maximale tolérée chez les patients présentant une tumeur solide (dose maximale : 195 mg/m²/jour), et chez l'enfant, elle est inférieure à la dose maximale tolérée (60 mg/m²/jour).

Bien qu'il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage, une surveillance dans un service spécialisé en hématologie est recommandée.

L'administration orale de trétinoïne à des animaux a montré que le composé possédait une très faible toxicité aiguë dans toutes les espèces étudiées.

Lors des tests d'expérimentation animale, il a été observé chez toutes les espèces étudiées que la toxicité aiguë de la trétinoïne administrée par voie orale est faible. Après une période d'administration prolongée chez le rat, on a observé une dissolution de la trame osseuse corrélée à la dose et à la durée du traitement, une diminution de la numération érythrocytaire ainsi que des effets toxiques rénaux et testiculaires.

Chez le chien, les troubles observés ont essentiellement concerné la spermatogenèse et une hyperplasie de la moelle osseuse.

Les principaux métabolites de la trétinoïne (4-oxo-trétinoïne, isotrétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) sont moins actifs que la trétinoïne dans l'induction de la différenciation des cellules leucémiques humaines (HL-60).

Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat ont montré que la dose orale sans effet toxique était égale ou inférieure à 1 mg/kg/jour ; chez le chien, l'administration de 30 mg/kg/jour s'est accompagnée d'effets toxiques, notamment de perte de poids et de modifications dermatologiques et testiculaires.

Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'effet tératogène de la trétinoïne.

Aucun indice d'un effet mutagène n'a été observé.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Utilisation et manipulation : Pas d'exigences particulières.

Elimination : Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.