VENCLYXTO 100 mg cp pellic

Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé :

Comprimé pelliculé (rond, biconvexe, de couleur jaune clair, de 6 mm de diamètre, portant la mention « V » gravée sur une face et « 10 » sur l'autre face).
Boîte de 14 (7 x 2).

Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé :

Comprimé pelliculé (ovale, biconvexe, de couleur beige, de 14 mm de longueur sur 8 mm de largeur, portant la mention « V » gravée sur une face et « 50 » sur l'autre face).
Boîte de 7 (7 x 1).

Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé :

Comprimé pelliculé (ovale, biconvexe, de couleur jaune clair, de 17,2 mm de longueur sur 9,5 mm de largeur, portant la mention « V » gravée sur une face et « 100 » sur l'autre face).
Boîte de 7 (7 x 1), de 14 (7 x 2) ou de 112 (4 x 28).

Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de vénétoclax.

Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vénétoclax.

Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vénétoclax.

Venclyxto, en association avec l'obinutuzumab, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités (voir rubrique Pharmacodynamie).

Venclyxto en association avec le rituximab est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.

Venclyxto en monothérapie est indiqué pour le traitement de la LLC :

• en présence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes inéligibles ou en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B, ou
• en l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.

Venclyxto en association avec un agent hypométhylant est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale et des insuffisances rénales nécessitant la mise sous dialyse, a été observé chez des patients traités par vénétoclax (voir rubrique Effets indésirables).

Le vénétoclax peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de SLT lors de l'instauration et pendant la phase de titration de dose. Des modifications des électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de vénétoclax et lors de chaque augmentation de dose. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation, des cas de SLT, incluant des événements d'issue fatale, ont été rapportés après une dose unique de 20 mg de vénétoclax. Afin de prévenir et réduire le risque de SLT, il convient de suivre les informations présentées dans la rubrique Posologie et mode d'administration, notamment en ce qui concerne l'évaluation du risque, les mesures de prophylaxie, le schéma de titration de dose et de modifications posologiques, la surveillance des valeurs biologiques et les interactions médicamenteuses.

Le risque de SLT est un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités (en particulier la diminution de la fonction rénale), le volume tumoral et la splénomégalie chez les patients atteints de LLC.

Tous les patients doivent être évalués pour déterminer le risque, et recevoir une prophylaxie appropriée pour un SLT, incluant hydratation et agents hypo-uricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises lorsque le risque global augmente. L'administration doit être interrompue si nécessaire ; à la reprise du traitement par vénétoclax, les recommandations relatives aux modifications posologiques doivent être suivies (voir Tableau 4 et Tableau 5). Les instructions pour la « Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale (SLT) » doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'association de ce médicament avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut majorer le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). Les inhibiteurs de la P-gp ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) peuvent également augmenter l'exposition au vénétoclax (voir rubrique Interactions).

Neutropénie et infections

Chez les patients atteints de LLC, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez des patients traités par vénétoclax dans les études en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab et dans les études en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients atteints de LAM, la survenue d'une neutropénie de grade 3 ou 4 est fréquente avant le début du traitement. Une détérioration du taux de neutrophiles peut être observée avec un traitement par vénétoclax en association avec un agent hypométhylant. La neutropénie peut réapparaître lors des cycles de traitement ultérieurs.

L'hémogramme doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des infections graves, incluant des cas de septicémie d'issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). La surveillance de tout signe et symptôme d'infection est nécessaire. Toute suspicion d'infection doit être traitée rapidement, notamment par des antimicrobiens, par une interruption ou une réduction de la dose, et par l'administration de facteurs de croissance (par exemple G-CSF) selon le cas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Vaccination

La sécurité et l'efficacité de la vaccination avec des vaccins vivants atténués pendant ou après le traitement par vénétoclax n'ont pas été étudiées. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement et ce jusqu'à la reconstitution de la population lymphocytaire B.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au vénétoclax et par conséquent un risque de diminution de l'efficacité. L'utilisation concomitante du vénétoclax avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace au cours du traitement par le vénétoclax (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter le démarrage d'une grossesse pendant le traitement par Venclyxto et pendant au moins 30 jours après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par vénétoclax et pendant 30 jours après la fin du traitement. On ne sait pas actuellement si le vénétoclax peut ou non diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent recourir en complément à une méthode de contraception mécanique.

Grossesse

Sur la base des études de toxicité embryo-fœtale chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique), le vénétoclax peut provoquer une toxicité fœtale en cas d'administration à des femmes enceintes.

Il n'existe pas de données adéquates et bien contrôlées concernant l'utilisation du vénétoclax chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). L'utilisation du vénétoclax est déconseillée au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace.

Allaitement

On ne sait pas si le vénétoclax ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Venclyxto.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du vénétoclax sur la fertilité humaine. En raison de la toxicité testiculaire observée chez le chien à des expositions cliniquement pertinentes, le traitement par vénétoclax pourrait altérer la fertilité masculine (voir rubrique Sécurité préclinique). Un avis spécialisé sur la possibilité de conservation du sperme doit être proposé à certains patients avant le début du traitement.

Venclyxto n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportés chez certains patients traités par vénétoclax ; ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au vénétoclax. Les patients présentant un surdosage doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place. Au cours de la phase de titration de dose, l'administration du traitement doit être interrompue et les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif pour détecter tout signe ou symptôme de SLT (fièvre, frissons, nausées, vomissements, confusion, essoufflement, convulsions, arythmie cardiaque, urines foncées ou troubles, fatigue inhabituelle, douleurs musculaires ou articulaires, douleur ou distension abdominale) ou d'autres toxicités (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Compte tenu du large volume de distribution du vénétoclax et de son fort taux de liaison aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de permettre une élimination significative du vénétoclax.

Les toxicités observées dans les études effectuées chez l'animal avec le vénétoclax étaient des réductions dose-dépendantes des lymphocytes et du volume érythrocytaire. Les deux effets ont été réversibles après l'arrêt du traitement par vénétoclax, avec une récupération des lymphocytes 18 semaines après le traitement. Les lymphocytes B et T étaient affectés, mais les diminutions les plus significatives concernaient les lymphocytes B.

Le vénétoclax a également provoqué une nécrose ciblée sur différents tissus, dont la vésicule biliaire et le pancréas exocrine, sans signes de rupture de l'intégrité tissulaire ou de dysfonctionnement de l'organe : ces anomalies étaient d'ampleur minime à légère.

Après environ 3 mois d'administration quotidienne chez le chien, le vénétoclax a induit un blanchiment progressif de la fourrure, dû à la perte de mélanine dans le poil.

Carcinogénicité/génotoxicité

Le vénétoclax et le métabolite humain majeur M27 n'ont pas été carcinogènes dans une étude de carcinogénicité sur souris transgénique de 6 mois (Tg.rasH2) à des doses orales atteignant 400 mg/kg/jour de vénétoclax et à un niveau de dose unique de 250 mg/kg/jour de M27. Les marges d'exposition (ASC), comparativement à l'ASC clinique à 400 mg/jour, ont été multipliées par 2 environ pour le vénétoclax et par 5,8 environ pour M27.

Le vénétoclax ne s'est pas révélé génotoxique dans un essai de mutagénicité sur cellules bactériennes, dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro et dans un test du micronoyau effectué in vivo chez la souris. Le métabolite M27 n'a pas montré de génotoxicité dans les tests de mutagénicité sur cellules bactériennes et d'aberrations chromosomiques.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études de la fertilité et du développement embryonnaire précoce effectuées chez la souris mâle et femelle. Une toxicité testiculaire (perte de cellules germinales) a été observée au cours des études de toxicité générale chez le chien à des expositions représentant 0,5 à 18 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. La réversibilité de cette anomalie n'a pas été démontrée.

Dans des études sur le développement embryo-fœtal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des fœtus à des expositions représentant 1,1 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. Le métabolite humain majeur M27 a été associé à une perte post-implantatoire et à des résorptions à des expositions correspondant à environ 9 fois l'exposition de l'ASC de M27 chez l'homme à une dose de 400 mg de vénétoclax. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité fœtale à des expositions représentant 0,1 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg.

Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés

2 ans.

Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés

2 ans.

Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.