VEKLURY 100 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre (de couleur blanche à blanc cassé à jaune) pour solution à diluer pour perfusion.
Flacon. Boîte de 1.

Chaque flacon contient 100 mg de remdesivir. Après reconstitution, chaque flacon contient 5 mg/ml de solution de remdesivir.

Excipients à effet notoire

Chaque flacon contient 3 g de sulfobutyle éther ß-cyclodextrine de sodium.

Veklury est indiqué pour le traitement de la maladie COVID-19 chez :

• les adultes et les patients pédiatriques (âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg) présentant une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie (oxygénothérapie à bas ou haut débit ou autre ventilation non invasive au début du traitement).
• les adultes et les patients pédiatriques (pesant au moins 40 kg) qui ne nécessitent pas une oxygénothérapie et qui sont à risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19

(voir rubrique Pharmacodynamie)

Réactions d'hypersensibilité, incluant les réactions liées à la perfusion et les réactions anaphylactiques

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions liées à la perfusion et des réactions anaphylactiques, ont été observées pendant et au décours de l'administration du remdesivir. Les signes et symptômes peuvent comprendre hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie, hypoxie, fièvre, dyspnée, respiration sifflante, angioedème, éruption cutanée, nausées, vomissements, diaphorèse et frissonnements. Un débit de perfusion plus lent, avec une durée de perfusion maximale de 120 minutes, peut être utilisé pour potentiellement prévenir ces signes et symptômes. Surveiller les patients pour détecter la survenue de réactions d'hypersensibilité pendant et après l'administration de remdesivir selon l'appréciation clinique. Les patients recevant le remdesivir en ambulatoire doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration selon la pratique médicale locale. Si des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative apparaissent, arrêter immédiatement l'administration du remdesivir et initier un traitement approprié.

Insuffisance rénale

Selon l'appréciation clinique, le DFGe des patients doit être déterminé avant d'instaurer le traitement par remdesivir et pendant le traitement. Les données de sécurité concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une IRCT rapportées pendant l'étude GS-US-540-5912 ont été comparables au profil de sécurité connu du remdesivir. Cependant, les données de sécurité sont limitées dans cette population de patients. Par conséquent, compte tenu de l'exposition significativement plus élevée du métabolite GS-441524, les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une IRCT doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par remdesivir afin de détecter d'éventuels effets indésirables (voir rubrique Pharmacocinétique).

Risque de diminution de l'activité antivirale en cas d'administration concomitante avec de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine

L'administration concomitante du remdesivir et du phosphate de chloroquine ou du sulfate d'hydroxychloroquine est déconseillée, des données in vitro démontrant un effet antagoniste de la chloroquine sur l'activation métabolique intracellulaire et l'activité antivirale du remdesivir (voir rubriques Interactions et Pharmacodynamie).

Patients immunodéprimés :

Il n'est pas établi si la durée de traitement de trois jours est suffisante pour éliminer le virus chez les patients immunodéprimés, pour lesquels on observe une excrétion virale prolongée. Il y a un risque potentiel de développement d'une résistance. Les données disponibles sont très limitées.

Excipients

Ce médicament contient 212 mg de sodium par dose de 100 mg, ce qui équivaut à 10,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Grossesse

Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du remdesivir chez la femme enceinte. La plupart des expositions sont survenues au cours du deuxième, troisième trimestre ou trimestre non précisé et il n'y a pas eu de risque mis en évidence sur la base des données disponibles.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des expositions du principal métabolite du remdesivir qui étaient proches des expositions thérapeutiques chez les humains (voir rubrique Sécurité préclinique).

En raison des données cliniques très limitées, le remdesivir ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec ce médicament. Son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres peut être envisagée.

L'utilisation d'une contraception efficace pendant le traitement doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.

Allaitement

Le remdesivir et son principal métabolite sont excrétés en très petites quantités dans le lait maternel après l'administration intraveineuse. Aucun effet clinique chez les nourrissons n'est attendu en raison du faible transfert dans le lait maternel et de la faible biodisponibilité orale.

Compte-tenu des données cliniques limitées, la décision d'allaiter pendant le traitement doit être prise après une évaluation minutieuse des bénéfices et des risques.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du remdesivir sur la fertilité humaine. Chez les rats mâles, le traitement par remdesivir n'a produit aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité. Chez les rates, cependant, une altération de la fertilité a été observée (voir rubrique Sécurité préclinique). La pertinence pour les humains n'est pas connue.

Le remdesivir ne devrait avoir aucune influence ou devrait avoir une influence négligeable sur ces aptitudes.

Le traitement d'un surdosage par remdesivir doit comporter des mesures générales de soutien comprenant la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec le remdesivir.

Toxicologie

Après administration intraveineuse (bolus lent) du remdesivir chez les singes rhésus et les rats, une toxicité rénale sévère s'est produite après des durées de traitement courtes. Chez des singes rhésus mâles traités à des doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour pendant 7 jours, cette administration a entraîné, à toutes les doses, une augmentation de l'azote uréique moyen et de la créatinine moyenne, une atrophie des tubules rénaux, une basophilie et des cylindres, ainsi que le décès non prévu d'un animal à la dose de 20 mg/kg/jour. Chez des rats, des doses > 3 mg/kg/jour pendant 4 semaines maximum ont entraîné des résultats suggérant des lésions rénales et/ou un trouble de la fonction rénale. Les expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant du remdesivir (GS-441524) correspondaient à 0,1 fois (chez les singes, à une dose de 5 mg/kg/jour) et 0,3 fois (chez les rats, à une dose de 3 mg/kg/jour) l'exposition chez les humains suite à l'administration par voie intraveineuse à la dose humaine recommandée (DHR).

Carcinogenèse

Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérigène du remdesivir.

Mutagenèse

Le remdesivir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micronoyau de rat.

Toxicité sur la reproduction

Chez la rate, une diminution du nombre de corps lutéaux, du nombre de sites d'implantation et des embryons viables a été observée lorsque le remdesivir a été administré par voie intraveineuse chaque jour à une dose systématiquement toxique (10 mg/kg/jour) 14 jours avant l'accouplement et pendant la conception ; les expositions du principal métabolite circulant (GS-441524) correspondaient à 1,3 fois l'exposition chez les humains à la DHR. Aucun effet n'a été observé sur les performances de reproduction des femelles (accouplement, fertilité et conception) à cette dose.

Chez le rat et le lapin, le remdesivir n'a montré aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal lorsqu'il a été administré à des animaux en gestation à des expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant de remdesivir (GS-441524) qui correspondaient jusqu'à 4 fois à l'exposition chez l'humain à la DHR.

Chez le rat, aucun effet délétère n'a été observé sur le développement pré- et post-natal à des expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant de remdesivir (GS-441524) qui étaient similaires à l'exposition chez l'humain à la DHR.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré simultanément avec d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion dédiée à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacons non ouverts

4 ans

Solution reconstituée et diluée pour perfusion

Conserver la solution diluée pour perfusion de remdesivir jusqu'à 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C ou 48 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Aucune précaution particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Préparer la solution pour perfusion dans des conditions aseptiques et le jour même de l'administration. Avant l'administration, le remdesivir doit être inspecté visuellement pour vérifier l'absence de particules et de décoloration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Si l'une ou l'autre de ces conditions est observée, la solution doit être jetée et une nouvelle solution doit être préparée.

Le remdesivir doit être reconstitué avec 19 ml d'eau stérile pour préparations injectables et dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) avant d'être administré par perfusion intraveineuse sur une durée de 30 à 120 minutes.

Préparation de la solution pour perfusion de remdesivir

Reconstitution

Extraire de son lieu de conservation le nombre requis de flacon(s) à usage unique. Pour chaque flacon :

• À l'aide d'une seringue et d'une aiguille de taille adéquate pour chaque flacon, reconstituer de façon aseptique la poudre pour solution à diluer pour perfusion de remdesivir en ajoutant 19 ml d'eau stérile pour préparations injectables, et insérer l'aiguille au centre du bouchon du flacon.
  • Jeter le flacon si un vide n'aspire pas l'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon.
• Utiliser uniquement de l'eau pour préparations injectables stérile pour reconstituer la poudre de remdesivir.
• Agiter immédiatement le flacon pendant 30 secondes.
• Laisser reposer le contenu du flacon pendant 2 à 3 minutes. Une solution claire doit en résulter.
• Si le contenu du flacon n'est pas complètement dissous, agiter de nouveau le flacon pendant 30 secondes et laisser reposer le contenu pendant 2 à 3 minutes. Répéter cette procédure si nécessaire jusqu'à ce que le contenu du flacon soit complètement dissous.
• Inspecter le flacon pour vérifier l'absence de défauts dans la fermeture du récipient et l'absence de particules dans la solution.
• Diluer immédiatement après la reconstitution.

Dilution

Des précautions doivent être prises afin d'éviter toute contamination microbienne accidentelle. Comme ce produit ne contient aucun agent de conservation ou bactériostatique, une technique aseptique doit être utilisée pour la préparation de la solution parentérale finale. Il est recommandé d'administrer les médicaments immédiatement après leur préparation, dans la mesure du possible.

Adultes et patients pédiatriques (pesant au moins 40 kg)

• À l'aide du Tableau 12, déterminer le volume de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) à prélever de la poche de perfusion.

REMARQUE : Le volume de 100 ml doit être réservé aux patients qui ont des restrictions sévères des apports liquidiens, par ex. souffrant de SDRA ou d'insuffisance rénale.

• À l'aide d'une seringue et d'une aiguille de taille adéquate, prélever le volume de chlorure de sodium 9 mg/ml requis de la poche et le jeter, conformément au Tableau 12.
• À l'aide d'une seringue de taille adéquate, prélever le volume de remdesivir reconstitué requis, conformément au Tableau 12. Jeter toute portion non utilisée restant dans le flacon de remdesivir.
• Transférer le volume de remdesivir reconstitué requis dans la poche de perfusion sélectionnée.
• Retourner doucement la poche 20 fois pour mélanger la solution dans la poche. Ne pas agiter.
• La solution préparée est stable pendant 24 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) ou 48 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Patients pédiatriques (âgés d'au moins 4 semaines et pesant 3 kg à moins de 40 kg)

• Diluer davantage la solution à diluer de remdesivir de 100 mg/20 ml (5 mg/ml) jusqu'à obtenir une concentration fixe de 1,25 mg/ml en utilisant du chlorure de sodium à 0,9 %.
• Le volume total requis pour la perfusion de la solution de remdesivir à 1,25 mg/ml est calculé à partir des schémas posologiques pédiatriques basés sur le poids, soit 5 mg/kg pour la dose de charge et 2,5 mg/kg pour chaque dose d'entretien.
• De petites poches de perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (par exemple 25, 50 ou 100 ml) ou une seringue de taille adéquate doivent être utilisées pour la posologie pédiatrique. La dose recommandée est administrée par perfusion IV dans un volume total dépendant de la dose pour obtenir la concentration cible de remdesivir de 1,25 mg/ml.
• Une seringue peut être utilisée pour l'administration de volumes < 50 ml.

Une fois la perfusion terminée, rincer avec au moins 30 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.