VANFLYTA 26,5 mg cp pellic

VANFLYTA 17,7 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (rond, de couleur blanche, de 8,9 mm de diamètre, portant la mention « DSC 511 » gravée en creux sur une face).
Boîte de 28 x 1, sous plaquettes prédécoupées unitaires (14 comprimés par plaquette).

VANFLYTA 26,5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (rond, de couleur jaune, de 10,2 mm de diamètre, portant la mention « DSC 512 » gravée en creux sur une face).
Boîte de 56 x 1, sous plaquettes prédécoupées unitaires (14 comprimés par plaquette).

VANFLYTA 17,7 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 17,7 mg de quizartinib (sous forme de dichlorhydrate).

VANFLYTA 26,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 26,5 mg de quizartinib (sous forme de dichlorhydrate).

VANFLYTA est indiqué en association avec une chimiothérapie d'induction standard à base de cytarabine et d'anthracycline et avec une chimiothérapie de consolidation standard à base de cytarabine, suivie d'un traitement d'entretien à base de VANFLYTA en monothérapie chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3-ITD.

Allongement de l'intervalle QT

Le quizartinib entraîne un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Effets indésirables). L'allongement de l'intervalle QT peut majorer le risque d'arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes. Les patients présentant un syndrome du QT long congénital et/ou ayant des antécédents de torsades de pointes étaient exclus du programme de développement clinique du quizartinib. VANFLYTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital.

VANFLYTA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque significatif d'allongement de l'intervalle QT. Cela comprend les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère ou non contrôlée (par exemple antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré (sans stimulateur cardiaque/pacemaker), d'infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, angor non contrôlé, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d'arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes cliniquement significatives) et les patients recevant un traitement concomitant par des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT. Les taux d'électrolytes doivent être maintenus dans les valeurs normales (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par VANFLYTA ne doit pas être instauré si l'intervalle QTcF est supérieur à 450 ms.

Pendant les phases d'induction et de consolidation, des ECG doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le traitement par le quizartinib ou plus fréquemment si le tableau clinique le justifie.

Pendant la phase d'entretien, des ECG doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, puis une fois par semaine pendant le premier mois suivant le début du traitement et une augmentation de la dose, et en fonction du tableau clinique ensuite. La dose d'entretien initiale ne doit pas être augmentée si l'intervalle QTcF est supérieur à 450 ms (voir tableau 1).

Le traitement par VANFLYTA doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle QT avec des signes ou symptômes d'arythmies engageant le pronostic vital (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le contrôle ECG de l'intervalle QT doit être réalisé plus fréquemment chez les patients présentant un risque significatif d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes.

Les taux de potassium et de magnésium doivent être contrôlés et l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par VANFLYTA. Les valeurs de l'ionogramme et les paramètres ECG doivent être contrôlés plus fréquemment chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements.

Contrôles ECG chez les patients recevant des médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT

Les contrôles ECG doivent être effectués plus fréquemment en cas d'administration concomitante de VANFLYTA avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Interactions).

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A

La dose de VANFLYTA doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A car ceux-ci peuvent augmenter l'exposition au quizartinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Infections chez les patients âgés

Des infections d'issue fatale sont survenues plus fréquemment lors du traitement par le quizartinib chez les patients âgés (de plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes, en particulier en début de traitement. Les patients âgés de plus de 65 ans doivent être étroitement surveillés afin que l'apparition d'infections sévères pendant la phase d'induction puisse être détectée.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Selon les données chez l'animal, le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement par VANFLYTA. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Carte patient

Le prescripteur doit parler des risques du traitement par VANFLYTA avec le/la patient(e). Les patients recevront la carte patient lors de chaque délivrance du médicament (carte incluse dans la boîte du médicament).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'instauration du traitement par VANFLYTA.

Le quizartinib peut avoir des effets délétères sur l'embryon et le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir rubrique Sécurité préclinique) ; par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 7 mois après la dernière dose.

Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du quizartinib chez la femme enceinte. Selon les données chez l'animal, le quizartinib peut provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir rubrique Sécurité préclinique).

VANFLYTA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le quizartinib ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par VANFLYTA et pendant au moins cinq semaines après la dernière dose (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet du quizartinib sur la fertilité humaine. Selon les données chez l'animal, le traitement par VANFLYTA peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes (voir rubrique Sécurité préclinique).

VANFLYTA n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'existe pas d'antidote connu pour un surdosage de VANFLYTA. En cas de surdosage important, des mesures de soutien doivent être mises en place comme nécessaire, avec interruption du traitement, hémogramme et surveillance ECG, contrôle de l'ionogramme et prise en compte des médicaments concomitants susceptibles de prédisposer les patients à un allongement de l'intervalle QT et/ou à des torsades de pointes. Les patients doivent recevoir un traitement symptomatique et de support (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les études de génotoxicité, le quizartinib a été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries, mais pas dans un essai de mutation sur cellules de mammifère (test du lymphome de souris utilisant le gène de la thymidine kinase) ni dans un essai de mutations de cellules de rongeurs transgéniques in vivo. Le quizartinib n'a pas été clastogène et n'a pas induit de polyploïdie dans un essai d'aberration chromosomique et n'a pas été clastogène ni aneugène dans le test des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse à dose unique chez le rat. Le résultat d'un test des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat a été équivoque après administration répétée pendant 28 jours. Après administration d'une dose unique plus élevée, le résultat a été négatif.

Il n'a pas été réalisé d'études de la fertilité chez l'animal avec le quizartinib. Cependant, des effets nocifs sur les systèmes reproducteurs mâle et femelle ont été observés dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe. Chez la rate, des kystes ovariens et des modifications de la muqueuse vaginale ont été constatés aux doses représentant environ 10 fois la dose recommandée chez l'homme (DRH) sur la base de l'ASC. Les anomalies chez le singe femelle consistaient en une atrophie de l'utérus, des ovaires et du vagin, observée aux doses représentant environ 0,3 fois la DRH sur la base de l'ASC. Pour ces anomalies, les doses sans effet nocif observé (DSENO) correspondantes représentaient 1,5 fois et 0,1 fois respectivement la DRH sur la base de l'ASC. Chez le rat mâle, une dégénérescence des tubes séminifères et l'absence de libération de spermatozoïdes ont été observées aux doses représentant environ 8 fois la DRH sur la base de l'ASC. Les anomalies chez le singe mâle consistaient en une déplétion en cellules germinales dans les testicules, constatée aux doses représentant environ 0,5 fois la DRH sur la base de l'ASC. Pour ces anomalies, les DSENO correspondantes représentaient 1,4 fois et 0,1 fois respectivement la DRH sur la base de l'ASC. Après une période de récupération de quatre semaines, toutes ces anomalies ont été réversibles, à l'exception des modifications de la muqueuse vaginale chez la rate.

Dans les études de toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal, une mortalité embryonnaire et fœtale et une augmentation des pertes post-implantation ont été observées aux doses maternotoxiques. Une fœtotoxicité (poids faible des fœtus, effets sur l'ossification du squelette) et une tératogénicité (anomalies fœtales incluant des œdèmes) ont été constatées aux doses représentant environ 3 fois la DRH sur la base de l'ASC. La DSENO représentait 0,5 fois la DRH sur la base de l'ASC. Le quizartinib est considéré comme potentiellement tératogène.

Études de toxicologie chez l'animal

Dans les études de toxicologie en administration répétée, il a été observé une toxicité sur les organes hématopoïétiques et lymphoïdes consistant en une diminution des taux de cellules sanguines dans le sang périphérique et une hypocellularité médullaire, une toxicité hépatique consistant en une augmentation des transaminases, une nécrose hépatocellulaire et un dépôt de cristaux biréfringents (chez le chien) et une toxicité rénale consistant en une basophilie tubulaire et un dépôt de cristaux biréfringents (chez le rat mâle). Ces anomalies ont été constatées aux doses représentant environ 0,4 fois, 0,4 fois et 9 fois respectivement la DRH sur la base de l'ASC. Les DSENO correspondantes représentaient environ 0,1 fois, 0,1 fois et 1,5 fois respectivement la DRH sur la base de l'ASC.

Les études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le quizartinib peut présenter un risque pour le compartiment aquatique.

Études de pharmacologie de sécurité in vitro et chez l'animal

Dans les études de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire effectuées chez le singe cynomolgus, le quizartinib a entraîné un allongement de l'intervalle QT aux doses représentant environ 2 fois la DRH de 53 mg par jour sur la base de la C_max. La DSENO représentait environ 0,4 fois la DRH sur la base de la C_max. Le quizartinib a inhibé principalement le courant I_Ks, avec une inhibition maximale de 67,5 % à la concentration de 2,9 μM. L'inhibition maximale du courant I_Ks par l'AC886 était de 26,9 % à la concentration de 2,9 μM. À la concentration de 3 μM, le quizartinib et l'AC886 ont induit une inhibition statistiquement significative de 16,4 % et 12,0 % respectivement des courants hERG. Ni le quizartinib ni l'AC886 n'ont inhibé les courants I_Na, I_Na-L et I_Ca-L à l'une des concentrations testées.

5 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ce produit peut présenter un risque pour l'environnement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.