TRISENOX 2 mg/ml sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (stérile, aqueuse, limpide, incolore).
Flacon contenant de 6 mL de solution. Boîte de 10.

Chaque mL de solution à diluer contient 2 mg de trioxyde d'arsenic.

Chaque flacon de 6 mL contient 12 mg de trioxyde d'arsenic.

TRISENOX est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des patients adultes atteints de :

• leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire (numération leucocytaire : ≤ 10 x 10³/μL) nouvellement diagnostiquée, en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA ou trétinoïne),
• leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire (le traitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie),

caractérisée par la présence de la translocation t(15 ; 17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (promyelocytic leukaemia/retinoic-acid-receptor-alpha).

Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique au trioxyde d'arsenic n'a pas été examiné.

Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement à risque et nécessiteront un contrôle plus fréquent du profil électrolytique et de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation plus fréquents.

Syndrome d'activation des leucocytes (syndrome de différenciation LPA)

27 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire et traités par trioxyde d'arsenic ont présenté des symptômes analogues à ceux d'un syndrome appelé syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA-APL) ou syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal. Chez les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et traités par le trioxyde d'arsenic et la trétinoïne, un syndrome de différenciation LPA a été observé chez 19 % d'entre eux, dont 5 cas sévères. Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, signes anormaux à l'auscultation thoracique ou anomalies radiographiques), le traitement par TRISENOX doit être temporairement interrompu et une corticothérapie à hautes doses (dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse, deux fois par jour) doit être immédiatement instituée, quelle que soit la numération leucocytaire, et poursuivie pendant 3 jours ou plus jusqu'à ce que les signes et symptômes se soient atténués. Un traitement diurétique concomitant est également recommandé s'il est justifié/nécessaire au vu de la clinique. Dans la majorité des cas, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement l'administration de TRISENOX pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA. Il est possible de reprendre le traitement par TRISENOX à une dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les 7 premiers jours dès lors que les signes et symptômes se sont résorbés. En l'absence d'aggravation de la toxicité antérieure, TRISENOX peut ensuite être poursuivi à la dose totale. En cas de réapparition des symptômes, TRISENOX doit être réduit à la dose précédente. Pour prévenir la survenue d'un syndrome de différenciation LPA pendant le traitement d'induction, de la prednisone (0,5 mg/kg de poids corporel par jour tout au long du traitement d'induction) peut être administrée du premier jour de l'administration de TRISENOX à la fin du traitement d'induction chez les patients atteints de LPA. Il est recommandé que la chimiothérapie ne soit pas ajoutée à la corticothérapie, car il n'existe aucune expérience précédente d'administration conjointe de corticoïdes et d'une chimiothérapie durant le traitement du syndrome d'activation des leucocytes dû à TRISENOX. L'expérience de post-commercialisation sous-tend qu'un syndrome similaire peut avoir lieu chez les patients atteints d'autres types de malignité. Les modes de traitement et de contrôle inhérents à ces patients doivent être tels que décrits ci-dessus.

Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG)

Le trioxyde d'arsenic peut occasionner une prolongation de l'intervalle QT et un bloc auriculo-ventriculaire complet. La prolongation de l'intervalle QT peut aboutir à une arythmie ventriculaire de type torsade de pointes, qui peut être fatale. Tout traitement antérieur à base d'anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsade de pointes est lié aux facteurs suivants : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex. : thioridazine), les antidépresseurs (ex. : amitriptyline), certains macrolides (ex. : érythromycine), certains antihistaminiques (ex. : terfénadine et astémizole), certains antibiotiques de la famille des quinolones (ex. : sparfloxacine) et autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (ex. : cisapride), antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques éliminant le potassium, amphotéricine B ou autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Lors des essais cliniques, en situation de rechute/maladie réfractaire, 40 % des patients traités par TRISENOX ont présenté au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 500 msec. Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, avec retour à la valeur initiale au terme de la 8^ème semaine suivant la perfusion de TRISENOX. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Dans le cas de LPA nouvellement diagnostiquées, 15,6 % des patients atteints ont présenté une prolongation du QTc sous traitement par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique Effets indésirables). Chez un patient atteint d'une LPA nouvellement diagnostiquée, le traitement d'induction a été interrompu en raison d'une prolongation importante de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement d'induction.

Recommandations de contrôle de l'ECG et du profil électrolytique

Avant de commencer un traitement par TRISENOX, un ECG à 12 dérivations sera pratiqué, ainsi qu'un dosage sérique des électrolytes (potassium, calcium et magnésium) et de la créatinine. Les anomalies électrolytiques préexistantes seront corrigées et, si possible, les traitements connus pour prolonger l'intervalle QT seront interrompus. Les patients présentant des facteurs de risque de prolongation de QTc ou des facteurs de risque de torsade de pointes devront faire l'objet d'une surveillance cardiaque continue (ECG). Pour QTc supérieur à 500 msec, des mesures correctives doivent être prises et QTc réévalué par des ECG en série avant d'envisager l'utilisation de TRISENOX, l'avis d'un spécialiste pouvant également être sollicité dans la mesure du possible. Pendant le traitement par TRISENOX, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/L et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dL. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur absolue > 500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants, alors qu'il faudra également évaluer les rapports bénéfices/risques de la poursuite et de l'arrêt du traitement par TRISENOX. En cas de syncope ou d'accélération ou irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par TRISENOX sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Une fois observé le retour à l'état initial, le traitement devra être repris à une dose égale à 50 % de la dose quotidienne précédente. En l'absence de survenue d'une nouvelle prolongation du QTc dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, le traitement par TRISENOX peut être réinstauré à la dose de 0,11 mg/kg de poids corporel par jour pendant une deuxième semaine. La dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose d'origine en l'absence de toute prolongation. Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du trioxyde d'arsenic sur l'intervalle QTc durant la perfusion. Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant les phases d'induction et de consolidation.

Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)

Dans les cas de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquées, 63,2 % des patients atteints ont présenté des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 pendant le traitement d'induction ou de consolidation par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique Effets indésirables). Toutefois, les effets toxiques ont disparu après l'arrêt temporaire du trioxyde d'arsenic ou de la trétinoïne, ou des deux médicaments. Le traitement par TRISENOX doit être interrompu avant la fin programmée du traitement dès lors qu'est observée une hépatotoxicité de grade 3 ou plus sur l'échelle NCI-CTC (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria). Dès, qu'une diminution de la bilirubine et/ou des ASAT et/ou des phosphatases alcalines supérieure à 4 fois la limite supérieure de la normale est observée, le traitement doit être repris à une dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. TRISENOX sera ensuite réinstauré à la dose totale en l'absence d'aggravation de la toxicité antérieure. La survenue d'une nouvelle hépatotoxicité impose l'arrêt définitif de TRISENOX.

Suspension de traitement et modification de la posologie

Le traitement par TRISENOX devra être temporairement interrompu avant le terme programmé du traitement, dès lors qu'une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) sera observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par TRISENOX (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Examens biologiques

Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation du patient doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation.

Insuffisance rénale

Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale. L'expérience chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère est insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.

L'utilisation de TRISENOX chez les patients dialysés n'a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique

Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d'effets hépatotoxiques pendant le traitement par trioxyde d'arsenic, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir le paragraphe relatif à l'hépatotoxicité dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et voir la rubrique Effets indésirables). L'expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère est insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.

Sujets âgés

Il existe peu de données cliniques sur l'usage de TRISENOX au sein de la population âgée. Une prudence particulière est requise chez ces patients.

Hyperleucocytose

Le traitement par trioxyde d'arsenic a été associé à l'apparition d'une hyperleucocytose (≥ 10 x 10³/μL) chez certains patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Il n'est apparu aucune corrélation entre le nombre de globules blancs (GB) à la visite de référence et l'apparition d'une hyperleucocytose, pas plus qu'entre le nombre de GB à la visite de référence et le nombre maximum de GB.

L'hyperleucocytose n'a jamais fait l'objet d'une chimiothérapie supplémentaire et a cédé spontanément à la poursuite du traitement par TRISENOX. Le nombre des GB pendant le traitement de consolidation était inférieur par rapport à la période du traitement d'induction et était toujours inférieur à 10 x 10³/μL, sauf chez un patient présentant un nombre de GB de 22 x 10³/μL pendant le traitement de consolidation. Vingt patients (50 %) atteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté une hyperleucocytose ; cependant, chez tous ces patients, le nombre de GB était en baisse ou avait retrouvé une valeur normale au moment de la rémission médullaire et aucune chimiothérapie cytotoxique ou leucophérèse n'a été nécessaire. Parmi les patients atteints de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée, une hyperleucocytose est apparue pendant le traitement d'induction chez 35 des 74 patients (47 %) (voir rubrique Effets indésirables). L'hydroxycarbamide a cependant permis de prendre en charge efficacement l'ensemble des cas observés.

L'hydroxycarbamide doit être administré chez les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et chez ceux atteints de LPA en rechute/réfractaire présentant une hyperleucocytose prolongée après mise en route du traitement. L'hydroxycarbamide doit être poursuivi à une dose permettant de maintenir la numération leucocytaire à un niveau inférieur ou égal à 10 x 10³/μL, la dose étant ensuite diminuée progressivement.

Survenue d'un deuxième cancer primitif

La substance active de TRISENOX, le trioxyde d'arsenic, est cancérogène chez l'homme. La survenue d'un deuxième cancer primitif doit être surveillée.

Encéphalopathie

Des cas d'encéphalopathie ont été signalés lors du traitement par le trioxyde d'arsenic. Une encéphalopathie de Wernicke a été signalée, après traitement par le trioxyde d'arsenic, chez des patients présentant un déficit en vitamine B1. Les signes et symptômes d'encéphalopathie doivent être étroitement surveillés chez les patients présentant un risque de déficit en vitamine B1 après instauration d'un traitement par le trioxyde d'arsenic. Une récupération a été observée dans certains cas à la suite d'une complémentation en vitamine B1.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Contraception chez les hommes et les femmes

Compte tenu du risque génotoxique lié aux arsénieux (voir rubrique Sécurité préclinique), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par TRISENOX et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et il doit leur être conseillé de ne pas procréer pendant le traitement par TRISENOX et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il a été démontré que le trioxyde d'arsenic possède des propriétés embryotoxiques et tératogènes dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique). Il n'a pas été conduit d'étude avec TRISENOX chez la femme enceinte.

Si ce produit est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce produit, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves causés par TRISENOX chez les nourrissons et les enfants allaités, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant toute la durée d'administration du produit, et jusqu'à deux semaines après la dernière dose.

Fertilité

Aucune étude clinique ou non clinique de fertilité n'a été conduite avec TRISENOX.

TRISENOX n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Si des symptômes suggérant une toxicité aiguë sérieuse de l'arsenic (ex. : convulsions, faiblesse musculaire et état confusionnel) venaient à apparaître, il faut interrompre immédiatement le traitement par TRISENOX et envisager l'administration de pénicillamine à une dose quotidienne inférieure ou égale à 1 gramme par jour. La durée du traitement par pénicillamine doit être évaluée en prenant en considération les valeurs du laboratoire de l'arsenic urinaire. Pour les patients ne pouvant prendre de médicament par voie orale, il est possible d'envisager l'administration de dimercaprol par voie intramusculaire, à la dose de 3 mg/kg toutes les 4 heures, jusqu'à ce que toute menace sur le pronostic vital soit dissipée. Par la suite, il est possible d'administrer de la pénicillamine à une dose quotidienne de ≤ 1 gramme par jour. En présence d'une coagulopathie, l'administration du chélateur appelé succimer ou acide dimercaptosuccinique (DCI) à 10 mg/kg ou 350 mg/m² est recommandée toutes les 8 heures pendant 5 jours, puis toutes les 12 heures pendant 2 semaines. Pour les patients présentant un surdosage aigu et grave à l'arsenic, il est nécessaire d'envisager une dialyse.

Des études limitées chez l'animal de toxicité sur la reproduction avec le trioxyde d'arsenic indiquent des propriétés embryotoxiques et tératogènes (anomalies du tube neural, anophtalmie et microphtalmie) en cas d'administration de 1 à 10 fois la dose clinique recommandée (mg/m²). Il n'a pas été conduit d'études de fertilité avec TRISENOX. Les arsénieux induisent des aberrations chromosomiques et des transformations morphologiques dans des cellules de mammifères in vitro et in vivo. Il n'a pas été conduit d'études formelles de potentiel carcinogène avec le trioxyde d'arsenic. Cependant, le trioxyde d'arsenic et d'autres arsénieux inorganiques sont reconnus comme cancérogènes chez l'homme.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

4 ans.

Après dilution des solutions intraveineuses, TRISENOX est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures, entre 15 et 30 °C, et 72 heures conservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution se soit déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Préparation de TRISENOX

Une technique aseptique doit être strictement observée durant la manipulation de TRISENOX car il ne contient aucun conservateur.

TRISENOX doit être dilué dans 100 à 250 mL de solution injectable de sérum glucosé à 50 mg/mL (5 %), ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), immédiatement après ouverture du flacon.

TRISENOX ne doit pas être mélangé avec ou administré en même temps et dans la même sonde intraveineuse que d'autres médicaments.

La solution diluée doit être limpide et incolore. L'absence de particules et de décoloration doit être contrôlée visuellement dans toute solution parentérale avant administration. Ne pas utiliser la préparation en cas de présence de particules étrangères.

Procédure correcte d'élimination

TRISENOX est à usage unique et toute fraction inutilisée de chaque ampoule ou de chaque flacon doit être jetée en respectant les mesures de sécurité. Ne conserver aucune fraction inutilisée pour l'administrer ultérieurement.

Tout médicament non utilisé, tout élément entrant en contact avec le produit ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.