TRIMBOW 87 µg/5 µg/9 µg sol p inhal en fl press

Solution pour inhalation (incolore à jaunâtre).
Récipient pressurisé (flacon) de 60 bouffées ou de 120 bouffées, équipé d'une valve doseuse, intégré dans un inhalateur comportant un embout buccal, un compteur de doses (60 bouffées ou 120 bouffées) et un capuchon protecteur. Boîte de 1.

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 87 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 9 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Chaque dose émise (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté (formotérol fumarate dihydrate) et 10 microgrammes de glycopyrronium (glycopyrronium) (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Excipient à effet notoire :

Trimbow contient 8,856 mg d'éthanol par bouffée.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Traitement continu de la BPCO modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action ou par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action (voir rubrique Pharmacodynamie pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et la prévention des exacerbations).

Asthme

Traitement continu de l'asthme chez les adultes dont les symptômes d'asthme ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par un traitement continu associant un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et un corticoïde inhalé administré à une dose moyenne, et qui ont présenté une ou plusieurs exacerbations d'asthme au cours de l'année précédente.

Trimbow n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus

Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de "secours" pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l'administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d'une réaction allergique, tels qu'un angiœdème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow. Il sera traité immédiatement à l'aide d'un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de "secours"). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.

Aggravation des symptômes de BPCO

Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de "secours" pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.

Effets cardiovasculaires

En raison de la présence d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme.

La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l'intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu'il soit congénital ou d'origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n'ont pas été inclus dans les études cliniques réalisés avec Trimbow. D'après les données limitées concernant les patients asthmatiques présentant des comorbidités cardiovasculaires ou des facteurs de risque cardiovasculaires, le risque d'effets indésirables à type d'infections fongiques localisées ou de dysphonie est également accru (voir rubrique Effets indésirables).

En cas d'utilisation programmée d'anesthésiques halogénés, l'utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie en raison du risque de survenue d'arythmies cardiaques.

La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.

Risque de pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.

Effets systémiques des corticostéroïdes

Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé ; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu'avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent : syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez l'enfant). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement, et de rechercher la dose minimale efficace du corticostéroïde inhalé maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Trimbow doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.

Hypokaliémie

Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d'engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l'hypoxémie. L'administration concomitante d'autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique Interactions) peut également majorer ce risque.

La prudence est également recommandée en cas d'utilisations multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.

Hyperglycémie

L'inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques.

Effet anticholinergique

Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin.

Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Pharmacocinétique). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Pharmacocinétique). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

Prévention des candidoses oropharyngées

Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Réduction progressive de la dose

L'état clinique des patients sera réévalué régulièrement par le médecin afin de vérifier que les doses de béclométasone/formotérol/glycopyrronium restent optimales. La dose ne sera modifiée que sur avis médical. La dose minimale efficace maintenant un contrôle satisfaisant des symptômes de l'asthme doit toujours être recherchée.

Présence d'éthanol

Ce médicament contient 8,856 mg d'éthanol par bouffée, ce qui équivaut à 17,712 mg par dose de deux bouffées. Il existe un risque théorique d'interaction chez les patients particulièrement sensibles prenant du disulfirame ou du métronidazole.

Il n'y a pas de donnée pertinente disponible et il n'y a pas eu de signalement d'un risque spécifique concernant l'utilisation du gaz propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement chez l'être humain. Les études des fonctions de reproduction et le développement embryofœtal conduites chez l'animal avec HFA134a n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable cliniquement pertinent.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trimbow chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.

Allaitement

Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trimbow pendant l'allaitement.

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.

On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Trimbow n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le surdosage de Trimbow peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

Pharmacologie de sécurité

Lors d'une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d'effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.

Toxicologie en administration répétée

Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.

Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement

Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu'une réduction du taux de conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d'ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.

Génotoxicité

La génotoxicité de Trimbow n'a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n'ont pas montré d'activité génotoxique dans les tests conventionnels.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d'une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d'une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n'a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n'ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

Récipient pressurisé contenant 60 bouffées

21 mois.

La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 2 mois à 25 °C.

Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 2 mois à une température allant jusqu'à 25 °C.

Récipient pressurisé contenant 120 bouffées

22 mois.

La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 mois à 25 °C.

Une fois délivré, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 4 mois à une température allant jusqu'à 25 °C.

Ne pas congeler.

Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 °C.

Ne pas percer le récipient pressurisé.

Avant délivrance

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation en cours d'utilisation, voir la rubrique Durée de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les pharmaciens :

Inscrire la date de délivrance au patient sur la boîte.