TAVLESSE 150 mg cp pellic

TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (rond, d'environ 9,0 mm, biconvexe, de couleur orange foncé, portant sur une face l'inscription « 100 » et sur l'autre « R »).
Flacon de 60, avec opercule d'inviolabilité et bouchon avec sécurité enfant + 2 capsules de dessiccant.

TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé (ovale, d'environ 7,25 mm x 14,5 mm, biconvexe, de couleur orange clair, portant sur une face l'inscription « 150 » et sur l'autre « R »).
Flacon de 60, avec opercule d'inviolabilité et bouchon avec sécurité enfant + 2 capsules de dessiccant.

TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 126,2 mg de fostamatinib disodique hexahydraté, équivalent à 100 mg de fostamatinib.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque comprimé de 100 mg contient 23 mg de sodium (provenant des excipients et du fostamatinib disodique hexahydraté).

TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 189,3 mg de fostamatinib disodique hexahydraté, équivalent à 150 mg de fostamatinib.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque comprimé de 150 mg contient 34 mg de sodium (provenant des excipients et du fostamatinib disodique hexahydraté).

TAVLESSE est indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie immunitaire (TPI) chronique chez les patients adultes réfractaires aux autres traitements (voir rubrique Pharmacodynamie).

Les informations sont basées sur une population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, sauf indication contraire.

Hypertension

Sur l'intervalle des doses étudié chez des volontaires sains, l'effet de R406 (le principal métabolite actif du fostamatinib) sur la TA semble dose-dépendant et varie selon les sujets. Dans la population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, une élévation de la tension artérielle, allant parfois jusqu'à l'hypertension, a été observée chez les patients traités par fostamatinib. Une crise hypertensive est survenue chez 1 patient (1 %). Les patients ayant des antécédents d'hypertension peuvent être plus susceptibles de présenter une hypertension après la prise de fostamatinib. Dans des études cliniques, les effets sur la tension artérielle ont disparu dans un délai d'une semaine après l'arrêt du traitement.

La tension artérielle du patient doit être surveillée toutes les deux semaines jusqu'à sa stabilité, puis à fréquence mensuelle, et le traitement antihypertenseur doit être adapté ou instauré de manière à permettre le maintien d'une tension artérielle contrôlée lors du traitement par fostamatinib. Si l'élévation de la tension artérielle persiste malgré un traitement approprié, le médecin doit envisager l'interruption, la réduction de la dose ou l'abandon du traitement par fostamatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Anomalies des tests de la fonction hépatique et risque d'hépatotoxicité

Dans les études contrôlées contre placebo, les essais en laboratoire présentaient des taux maximums d'ALAT/ASAT supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez 9 % des patients recevant du fostamatinib et aucun patient recevant un placebo.

Des données éparses évoquent une augmentation du risque d'hyperbilirubinémie chez les patients présentant des polymorphismes génétiques de l'UGT1A1, par exemple un syndrome de Gilbert. Ces patients doivent faire l'objet de visites médicales fréquentes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez tous les patients, les transaminases revenaient généralement aux taux initiaux dans un délai de 2 à 6 semaines après la modification de la posologie. Pendant le traitement, le médecin doit contrôler les tests de la fonction hépatique à une fréquence mensuelle. Si les taux d'ALAT ou ASAT dépassent 3 fois la LSN, le médecin doit gérer l'hépatotoxicité par une interruption temporaire, une réduction de la dose ou un abandon du traitement. Une augmentation concomitante de la bilirubine totale au-delà de 2 fois la LSN doit entraîner l'abandon du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Numération formule sanguine (NFS)

Le médecin doit surveiller la NFS, notamment la numération plaquettaire, tous les mois jusqu'à l'atteinte d'un nombre de plaquettes stable (d'au moins 50 000/μL). Par la suite, le médecin doit continuer à surveiller régulièrement la NFS, y compris les neutrophiles.

Diarrhée

La diarrhée est l'effet indésirable le plus courant lors du traitement par fostamatinib, mais une diarrhée sévère est survenue chez 1 % des patients. Les patients doivent être surveillés afin de déceler l'apparition d'une diarrhée, et pris en charge à l'aide de mesures d'appoint (par exemple, modifications du régime alimentaire, hydratation et/ou médicament antidiarrhéique) au plus tôt après l'apparition des symptômes. Si la diarrhée devient sévère (stade 3 ou plus), l'administration de fostamatinib doit être réduite, interrompue ou abandonnée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Neutropénie

Une neutropénie est survenue chez 7 % des patients traités par fostamatinib ; une neutropénie fébrile est apparue chez 1 % des patients. Les patients présentant une neutropénie peuvent être plus sensibles aux infections.

Le médecin doit contrôler chaque mois la numération absolue des neutrophiles. Le médecin doit gérer la toxicité par l'interruption, la réduction de la dose ou l'abandon du traitement par fostamatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Infections

Des infections, y compris une pneumonie et des infections de l'appareil respiratoire, ont été signalées lors des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Le patient doit être surveillé afin de déceler toute infection survenant pendant le traitement. Le médecin doit évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement en cas d'infection.

Remodelage osseux

Il a été démontré in vitro que le fostamatinib ciblait non seulement la SYK mais également d'autres tyrosine kinases qui participent au métabolisme osseux (telles que VEGFR, RET), de ce fait l'éventuelle présence d'effets secondaires sur le remodelage osseux ou la formation osseuse reste indéterminée, en particulier chez les patients atteints d'ostéoporose, les patients présentant des fractures ou les jeunes adultes chez lesquels la soudure épiphysaire n'est pas encore survenue. Ces patients doivent être suivis de plus près. Le médecin doit évaluer en profondeur le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement durant la guérison d'une fracture osseuse.

Excipients

TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés

Ce médicament contient 23 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés

Ce médicament contient 34 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,7 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins un mois après la prise de la dernière dose.

Grossesse

Sur la base des résultats des études chez l'animal et de son mécanisme d'action, le fostamatinib peut avoir des effets nocifs sur le fœtus en cas d'administration chez la femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour un fœtus.

Les grossesses survenant pendant les études cliniques ont résulté en des naissances de nouveau-nés en bonne santé ainsi qu'en des mort-nés et des avortements spontanés/fausses couches (voir rubriques Contre-indications et Sécurité préclinique).

Si une patiente tombe enceinte lors du traitement par fostamatinib, celui-ci doit être interrompu. Le fostamatinib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Sécurité préclinique).

Allaitement

On ne sait pas si le fostamatinib et les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de métabolites de fostamatinib dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par fostamatinib et durant au moins un mois après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur les effets du fostamatinib sur la fertilité humaine. Étant donné la constatation de taux de grossesses réduits dans les études chez l'animal, il se peut que le fostamatinib affecte la fertilité féminine (voir rubrique Sécurité préclinique).

Les études chez l'animal n'ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité masculine. Étant donné qu'il n'existe aucune preuve de potentiel mutagène ou clastogène, il n'y a pas lieu de s'inquiéter d'anomalies congénitales médiées par le père.

Le fostamatinib ne devrait pas avoir d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le patient doit éviter de conduire des voitures ou d'utiliser des machines en cas de sensation de vertige.

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de fostamatinib et la quantité de R406 éliminée par dialyse est négligeable. Il n'y a pas eu de cas de surdosage au cours du programme de développement clinique. En cas de surdosage, le médecin doit surveiller attentivement le patient afin de détecter les signes et symptômes d'effets indésirables, comme décrit à la rubrique Posologie et mode d'administration, et traiter les réactions par des soins de soutien.

Dans deux études de 4 semaines du fostamatinib chez le rat (avec des sels de calcium et de sodium), une chondrodystrophie de la tête fémorale a été observée chez certains animaux des groupes recevant la dose la plus élevée (qui étaient encore juvéniles/jeunes au cours de l'intervalle de traitement) et n'était pas totalement résolue à la fin de la période de récupération.

Dans une étude d'1 mois sur des lapins juvéniles, le fostamatinib a produit une dysplasie du cartilage de conjugaison au niveau du fémur proximal et de l'articulation fémoro-tibiale et une cellularité réduite de la moelle osseuse fémorale et sternale, à 30 et 60 mg/kg/jour. Une augmentation des follicules ovariens dégénérés/nécrosés a été observée chez les femelles à tous les niveaux de posologie du fostamatinib (y compris à 10 mg/kg/jour). Les changements observés dans le cartilage de conjugaison et les ovaires évoquent un effet anti-angiogénique.

Dans une étude de 2 ans menée chez la souris, le fostamatinib ne s'est pas révélé cancérogène lorsqu'administré quotidiennement par gavage oral à des doses allant jusqu'à 500/250 mg/kg/jour et ne s'est pas révélé cancérogène chez le rat lorsqu'il était administré par gavage oral à 45 mg/kg/jour. Le fostamatinib et son principal métabolite actif (R406) ne se sont pas révélés mutagènes au test de la mutation bactérienne inverse in vitro (test d'Ames) ni clastogènes au test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains in vitro ni au test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris.

Les études chez l'animal n'ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité masculine. Étant donné qu'il n'existe aucune preuve de potentiel mutagène ou clastogène, il n'y a pas lieu de s'inquiéter d'anomalies congénitales médiées par le père. Dans une étude sur la fertilité lors de la prise de fostamatinib par voie orale, aucune incidence n'a été observée sur les paramètres relatifs à l'accouplement (par exemple, le délai précédant l'accouplement, la capacité de reproduction), aux analyses des spermatozoïdes (par exemple, le nombre et la motilité) et au poids des organes (par exemple, le poids d'une paire de testicules) chez les rats mâles recevant des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour. Cette dose entraîne une ASC de R406 environ 3,8 fois supérieure à celle de la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH). L'ensemble des paramètres relatifs à l'accouplement et à la fécondité chez le rat femelle n'ont pas été affectés par des doses allant jusqu'à 11 mg/kg/jour. Cette dose entraînerait une ASC de R406 similaire à celle de la DMRH. Une légère diminution des taux de grossesses et une augmentation des pertes post-implantation ont été observées à 25 mg/kg/jour. Cette dose entraînerait une ASC de R406 2,6 fois supérieure à celle de la DMRH.

Dans les études sur la reproduction animale, l'administration du fostamatinib à des rates et des lapines enceintes au moment de l'organogenèse a provoqué des effets négatifs sur le développement, y compris une mortalité embryo-fœtale (perte post-implantation), des altérations de la croissance (faibles poids fœtaux) et des anomalies structurelles (variations et malformations) à des expositions de la mère (ASC) environ 0,3 et 10 fois égales à l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH).

Une légère diminution des taux de grossesses et une augmentation des pertes post-implantation ont été observées chez les rats femelles. Des études non cliniques ont établi que l'administration du fostamatinib pendant la grossesse peut accroître le risque de perte embryonnaire, ralentir la croissance et favoriser des malformations spécifiques du rein (y compris l'agénésie) et des tissus urogénitaux associés (par exemple l'urètre) ainsi que des variations/malformations affectant les principaux vaisseaux et le développement du squelette. Ces effets sont cohérents avec les cibles connues du fostamatinib, y compris les kinases SYK (cible), VEGFR-2 (hors cible) et RET (hors cible). Sur la base des études non cliniques, il ne devrait pas y avoir de problème latent en ce qui concerne la fertilité féminine après le retrait du fostamatinib.

Chez les rates et les lapines enceintes, il a été constaté que R406 traversait le placenta. En général, les concentrations de R406 dans le plasma maternel étaient supérieures aux concentrations de R406 dans le plasma fœtal.

Chez les rongeurs, R406 a été détecté dans le lait maternel à des concentrations de 5 à 10 fois supérieures à celles du plasma maternel.

5 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.