TAGRISSO 40 mg cp pellic

TAGRISSO 40 mg, comprimé

Comprimé pelliculé (beige, de 9 mm, rond, biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 40 » sur une face et lisse sur l'autre).
Boîte de 30 x 1, sous 3 plaquettes perforées unitaires.

TAGRISSO 80 mg, comprimé

Comprimé pelliculé (beige, de 7,25 x 14,5 mm, ovale, biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 80 » sur une face et lisse sur l'autre).
Boîte de 30 x 1, sous 3 plaquettes perforées unitaires.

TAGRISSO 40 mg, comprimé

Chaque comprimé contient 40 mg d'osimertinib (sous forme de mésylate).

TAGRISSO 80 mg, comprimé

Chaque comprimé contient 80 mg d'osimertinib (sous forme de mésylate).

Excipient à effet notoire

TAGRISSO 40 mg, comprimé

Chaque comprimé contient 0,3 mg de sodium.

TAGRISSO 80 mg, comprimé

Chaque comprimé contient 0,6 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Composition.

TAGRISSO en monothérapie est indiqué dans :

• le traitement adjuvant après résection tumorale complète des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IB-IIIA avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) par délétion de l'exon 19 ou substitution de l'exon 21 (L858R) (voir rubrique Pharmacodynamie).
• le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices EGFR.
• le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M.

TAGRISSO est indiqué en association avec :

• le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un CBNPC avancé dont les tumeurs présentent des délétions de l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations de substitution de l'exon 21 (L858R).

Évaluation du statut mutationnel EGFR

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement adjuvant après résection tumorale complète chez des patients atteints d'un CBNPC, il est important que le statut mutationnel EGFR positif (délétions au niveau de l'exon 19 (Ex19del) ou substitutions L858R au niveau de l'exon 21 (L858R)) atteste de l'éligibilité au traitement. Un test validé doit être réalisé dans un laboratoire clinique en utilisant l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu obtenu par biopsie ou chirurgie.

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que le statut mutationnel EGFR positif soit déterminé. Un test validé doit être réalisé en utilisant soit l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu soit l'ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d'un échantillon de plasma.

Un statut mutationnel EGFR positif (mutations activatrices de l'EGFR pour le traitement de première ligne, mutations par délétion de l'exon 19 ou par mutations de substitution de l'exon 21 (L858R) lorsque TAGRISSO est administré en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première ligne ou mutations T790M après progression pendant ou après un traitement par ITK EGFR) déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l'éligibilité au traitement par TAGRISSO. Cependant, si un test d'ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif, il est conseillé de procéder à un suivi en réalisant un test tissulaire chaque fois que possible en raison du risque de faux-négatifs associé au test plasmatique.

Seuls des tests robustes, fiables et sensibles et dont l'utilité a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel EGFR de l'ADN tumoral (provenant d'un échantillon de tissu ou du plasma) doivent être utilisés.

Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID)

Des cas de PID ou d'effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par TAGRISSO dans les études cliniques. La plupart des cas se sont améliorés ou se sont résolus avec l'interruption du traitement. Les patients présentant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie interstitielle diffuse médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticoïdes, ou tout signe de pneumopathie interstitielle diffuse cliniquement active ont été exclus des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Des PID ou des effets indésirables à type de PID ont été rapportés chez 4,0 % des 1 813 patients ayant reçu TAGRISSO en monothérapie dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA. Sept cas d'issue fatale ont été rapportés en situation localement avancée ou métastatique. Aucun cas d'issue fatale n'a été rapporté en situation adjuvante. L'incidence des pneumopathies interstitielles diffuses était de 11,2 % chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 2,3 % chez les patients d'origine ethnique asiatique non japonaise et de 2,7 % chez les patients non-asiatiques (voir rubrique Effets indésirables).

Des PID ou des effets indésirables à type de PID ont été rapportés chez 3,3 % et ont été fatals chez 0,4 % (n = 1) des 276 patients ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine dans l'étude FLAURA2. L'incidence de la PID était de 14,9 % chez les patients d'origine japonaise et de 1,7 % chez les patients non asiatiques ; aucun patient d'origine asiatique non japonaise n'a présenté d'événement de PID dans le bras combiné FLAURA2. Le délai médian entre la première dose et l'apparition des PID ou des effets indésirables à type de PID était de 161 jours.

Une évaluation attentive de tous les patients avec un début aigu et/ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doit être effectuée pour exclure une pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, TAGRISSO doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié si nécessaire. La réintroduction de TAGRISSO doit être envisagée pour chaque patient uniquement après une évaluation minutieuse des bénéfices attendus au regard des risques encourus.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des cas de Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) liés à un traitement par TAGRISSO ont été rapportés à des fréquences rare et inconnue, respectivement. Toute initiation de traitement devra être précédée par une sensibilisation des patients aux signes et symptômes du SJS et de la NET. Si des signes ou symptômes suggérant un SJS ou une NET apparaissent, TAGRISSO doit être interrompu. Le traitement par TAGRISSO doit être interrompu immédiatement en cas de diagnostic de SJS ou de NET.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc survient chez les patients traités par TAGRISSO. L'allongement de l'intervalle QTc peut conduire à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (p. ex. torsade de pointes) ou de mort subite. Aucune arythmie liée au QTc n'a été rapportée dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 ou AURA (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 msec), ont été exclus de ces études (voir rubrique Effets indésirables).

Si possible, l'utilisation de TAGRISSO chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Une surveillance périodique par électrocardiogrammes (ECGs) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECGs distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite, comme indiqué dans le Tableau 1. TAGRISSO doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des éléments suivants : torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'arythmie grave.

Modifications de la contractilité cardiaque

Lors des études cliniques, une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 10 points de pourcentage ou plus aboutissant à une FEVG inférieure à 50 % est survenue chez 4,2 % (65/1 557) des patients traités avec TAGRISSO en monothérapie pour lesquels une valeur de référence et au moins une évaluation de suivi de la FEVG étaient disponibles. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux avec des maladies pouvant affecter la FEVG, une surveillance cardiaque, incluant une évaluation de la FEVG avant et pendant le traitement, devrait être envisagée. Chez les patients développant des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque incluant une évaluation de la FEVG devrait être envisagée. Dans une étude contrôlée versus placebo, conduite en situation adjuvante (ADAURA), 1,5 % (5/325) des patients traités par TAGRISSO et 1,5 % (5/331) des patients recevant le placebo ont présenté une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 10 % et une diminution à moins de 50 %. Dans l'étude FLAURA2, 8,0 % (21/262) des patients traités par TAGRISSO en association avec du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine, qui avaient une évaluation de la FEVG initiale et au moins une évaluation de suivi, ont présenté une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 10 points de pourcentage et une diminution à moins de 50 %.

Kératite

Une kératite a été rapportée chez 0,6 % (n = 10) des 1 813 patients traités par TAGRISSO en monothérapie dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA. Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou s'aggravant suggérant une kératite tels que : inflammation de l'œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou œil rouge, devraient être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration Tableau 1).

Anémie aplastique

De rares cas d'anémie aplastique, y compris des cas mortels, ont été rapportés en association avec le traitement par TAGRISSO. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes de l'anémie aplastique, y compris, mais sans s'y limiter : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur, infections et fatigue. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs d'une anémie aplastique, une surveillance étroite du patient et l'interruption ou l'arrêt du traitement par TAGRISSO doivent être envisagés. TAGRISSO doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une anémie aplastique confirmée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Age et poids

Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir rubrique Effets indésirables).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO. Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'osimertinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryolétalité, diminution de la croissance fœtale, et mort néonatale, voir rubrique Sécurité préclinique). D'après son mécanisme d'action et les données précliniques, l'osimertinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. TAGRISSO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'osimertinib.

Allaitement

Le passage de l'osimertinib/métabolites dans le lait maternel humain n'est pas connu. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'osimertinib/métabolites dans le lait chez l'animal. Cependant, l'osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités et il a été observé une croissance réduite ainsi qu'une diminution de leur survie (voir rubrique Sécurité préclinique). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TAGRISSO.

Fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de TAGRISSO sur la fertilité humaine. Les résultats des études chez l'animal ont montré que l'osimertinib avait des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu'il pouvait altérer la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

TAGRISSO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans les études cliniques TAGRISSO, un nombre limité de patients a été traité par des doses quotidiennes allant jusqu'à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d'un certain nombre d'EI typiquement induits par les traitements ITK ciblant l'EGFR (principalement diarrhée et rash) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg. Les données sont limitées concernant les surdosages accidentels chez l'Homme. Tous les cas étaient des incidents isolés, des patients ayant pris par erreur une dose quotidienne supplémentaire de TAGRISSO, sans aucune conséquence clinique résultante.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en TAGRISSO. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par TAGRISSO doit être interrompu et un traitement symptomatique doit être initié.

Les principaux résultats observés dans les études de toxicologie en administration répétée chez le rat et le chien étaient, entre autres, des altérations atrophiques, inflammatoires et/ou dégénératives au niveau de l'épithélium de la cornée (associé à des transparences et des opacités cornéennes chez les chiens lors de l'examen ophtalmique), du tractus gastro-intestinal (y compris la langue), de la peau et de l'appareil reproducteur chez les mâles et les femelles avec des modifications secondaires de la rate. Ces observations ont été faites à des concentrations plasmatiques inférieures à celles observées chez les patients à la dose thérapeutique de 80 mg. Les anomalies relevées après 1 mois de traitement ont été largement réversibles dans le mois qui a suivi l'arrêt du traitement à l'exception de récupération partielle pour quelques modifications de la cornée.

Une dégénérescence des fibres du cristallin a été constatée dans l'étude de 104 semaines de carcinogénicité chez le rat à des expositions 0,2 fois supérieures à l'ASC mesurée chez l'homme, à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Des opacités du cristallin ont été constatées pour la première fois à partir de la semaine 52 de cette étude, et ont montré une augmentation progressive de l'incidence et de la sévérité avec l'augmentation de la durée d'administration. La pertinence clinique de cette observation ne peut être exclue.

L'osimertinib a pénétré la barrière hémato-encéphalique intacte du singe cynomolgus (voie intraveineuse), du rat et de la souris (administration orale).

Les données non-cliniques indiquent que l'osimertinib et son métabolite (AZ5104) inhibent le canal h-ERG, et un allongement de l'intervalle QTc ne peut être exclu.

L'osimertinib n'a pas entraîné d'altérations génétiques dans les essais in vitro et in vivo. L'osimertinib n'a pas montré de potentiel cancérogène après une administration orale chez des souris transgéniques Tg rasH2 pendant 26 semaines.

Une incidence accrue de lésions vasculaires prolifératives (hyperplasie angiomateuse et hémangiome) dans le ganglion lymphatique mésentérique a été observée dans l'étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat, à des expositions 0,2 fois supérieures à l'ASC mesurée à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour, et il est peu probable qu'elle soit pertinente pour l'Homme.

Toxicité sur la reproduction

Des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules chez le rat et le chien exposés à l'osimertinib pendant ≥ 1 mois et une réduction de la fertilité des rats mâles après une exposition à l'osimertinib pendant 3 mois a été observée. Ces observations ont été faites aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies testiculaires observées après 1 mois de traitement ont été réversibles chez le rat ; cependant, une conclusion définitive sur la réversibilité de ces lésions chez le chien ne peut pas être établie.

D'après les études chez les animaux, la fertilité chez les femelles peut être affectée par le traitement par osimertinib. Dans les études de toxicologie en administration répétée, une incidence accrue d'anœstrus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d'amincissement de l'épithélium vaginal et utérin a été relevée chez des rates exposées à l'osimertinib pendant ≥ 1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies ovariennes observées après 1 mois de traitement ont été réversibles. Dans une étude sur la fertilité chez les rates, l'administration d'osimertinib à 20 mg/kg/jour (environ équivalent à la dose clinique quotidienne recommandée de 80 mg) n'a pas eu d'effets sur le cycle d'ovulation ni sur le nombre de femelles tombant enceintes, mais a causé des morts embryonnaires précoces. Ces résultats ont montré des signes de réversibilité après un mois sans traitement.

Dans une étude modifiée de développement embryo-fœtal chez le rat, l'osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu'il a été administré à des rates gravides avant l'implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg, soit une exposition équivalente à l'exposition à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l'Homme (d'après l'ASC totale). L'exposition aux doses de 20 mg/kg et plus pendant l'organogenèse a provoqué une réduction du poids des fœtus mais aucun effet indésirable sur la morphologie externe ou viscérale des fœtus n'a été observé. Quand l'osimertinib a été administré à des rates gravides tout au long de la gestation puis au début de l'allaitement, une exposition à l'osimertinib et à ses métabolites pouvait être démontrée chez les jeunes allaités, ainsi qu'une réduction de la survie des jeunes et qu'un ralentissement de leur croissance (aux doses de 20 mg/kg et plus).

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.