SYMKEVI 100 mg/150 mg cp pellic

Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés

Comprimés oblongs blancs, portant la mention « V50 » sur une face et unis sur l’autre face (dimensions 12,7 mm x 6,78 mm).
Boîte de 28 comprimés (4 plaquettes de 7 comprimés).

Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés

Comprimés oblongs jaunes, portant la mention « V100 » sur une face et unis sur l'autre face (dimensions 15,9 mm x 8,5 mm).
Boîte de 28 comprimés (4 plaquettes de 7 comprimés).

Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 50 mg de tezacaftor et 75 mg d'ivacaftor.

Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 100 mg de tezacaftor et 150 mg d'ivacaftor.

Symkevi est indiqué en association avec l'ivacaftor comprimés dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.

Symkevi ne doit pas être prescrit chez les patients atteints de mucoviscidose qui sont hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation du gène CFTR non mentionnée dans la liste figurant à la rubrique Indications.

Augmentations des transaminases et atteinte hépatique

Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ou d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante et une hypertension portale recevant d'autres traitements modulateurs de la protéine CFTR. Le tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée, et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Si le tezacaftor/ivacaftor est utilisé chez ces patients, ceux-ci doivent être étroitement surveillés après l'instauration du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Pharmacocinétique).

Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients traités par Symkevi en association avec l'ivacaftor, ainsi que par l'ivacaftor en monothérapie. Par conséquent, un bilan hépatique est recommandé chez tous les patients avant l'instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation significative des transaminases (par exemple ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance hépatique

L'utilisation de Symkevi n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Dépression

Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par l'IVA/TEZ et ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Une amélioration des symptômes a été observée dans certains cas après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité d'être attentifs à l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Patients greffés

Symkevi en association avec l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Voir la rubrique Interactions pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.

Interactions avec d'autres médicaments

Inducteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer l'exposition systémique du tezacaftor et de l'ivacaftor, ce qui peut entraîner la diminution de l'efficacité de Symkevi et de l'ivacaftor. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Inhibiteurs du CYP3A

La posologie de Symkevi et de l'ivacaftor doit être adaptée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir la rubrique Interactions et le tableau 2 à la rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Cataracte

Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents recevant des traitements comportant l'ivacaftor. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par Symkevi en association avec l'ivacaftor chez des patients pédiatriques (voir rubrique Sécurité préclinique).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du tezacaftor ou de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du traitement pendant la grossesse.

Allaitement

Des données limitées montrent une excrétion du tezacaftor et de l'ivacaftor dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Tezacaftor

Il n'existe pas de données sur l'effet du tezacaftor sur la fertilité humaine. Le tezacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.

Ivacaftor

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. Chez le rat, l'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Symkevi en association avec l'ivacaftor a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez des patients recevant Symkevi en association avec l'ivacaftor, ainsi que l'ivacaftor en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Il n'existe pas de risques connus dus à un surdosage de Symkevi et il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien générales, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient.

Tezacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes.

Les études de toxicologie effectuées chez des rats juvéniles traités avec le tezacaftor du jour 7 au jour 35 de la période postnatale ont montré une morbi-mortalité, même aux faibles doses. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus sévères lorsque l'administration de tezacaftor commençait au début de la période postnatale. L'exposition chez les rats du jour 21 au jour 49 de la période postnatale n'a pas entraîné d'effet toxique à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois l'exposition attendue chez l'homme. Le tezacaftor et son métabolite M1-TEZ sont des substrats de la P-gp. Chez les jeunes rats, l'activité plus faible de la P-gp dans le cerveau a entraîné des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ. Ces observations ne sont pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 6 à 11 ans relevant de l'indication, dans la mesure où les niveaux d'activité de la P-gp sont équivalents à ceux observés chez les adultes.

Ivacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'ivacaftor a été associé à de légères diminutions du poids des vésicules séminales, à une diminution de l'indice global de fertilité et du nombre de gestations chez les femelles accouplées avec des mâles traités et à des réductions significatives du nombre de corps jaunes et des sites d'implantation avec les diminutions en résultant de la taille moyenne des portées et du nombre moyen d'embryons viables par portée chez les femelles traitées. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la fertilité entraîne un niveau d'exposition correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor chez l'humain adulte à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH).

Dans l'étude du développement pré- et postnatal, l'ivacaftor a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation ainsi qu'une réduction du poids des petits. La DSENO pour la viabilité et la croissance des petits entraîne un niveau d'exposition correspondant à environ 4 fois l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor chez l'humain adulte à la DMRH. Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gestantes.

Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor correspondant à 0,25 fois la dose maximale recommandée chez l'homme selon l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites lorsqu'il est administré sous forme de l'association tezacaftor/ivacaftor. Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7^e au 17^e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.

Tezacaftor/ivacaftor

Des études de toxicologie en administration répétée menées avec l'association chez le rat et le chien impliquant l'administration concomitante de tezacaftor et d'ivacaftor afin d'évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n'ont pas montré de toxicités ni d'interactions inattendues.

Symkevi 50 mg/75 mg comprimés pelliculés

3 ans.

Symkevi 100 mg/150 mg comprimés pelliculés

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.