Le vernakalant est un antiarythmique qui agit préférentiellement au niveau des oreillettes pour prolonger la période réfractaire auriculaire et ralentir de façon fréquence-dépendante la conduction des impulsions. On pense que ces effets antifibrillants sur la période réfractaire et la conduction suppriment la réentrée et qu’ils sont potentialisés dans les oreillettes au cours de la fibrillation auriculaire.
On estime que la relative sélectivité du vernakalant sur la période réfractaire auriculaire versus ventriculaire est due au blocage des courants exprimés dans les oreillettes mais pas dans les ventricules, ainsi qu’aux conditions électrophysiologiques spécifiques des oreillettes en cas de fibrillation auriculaire. Cependant, un blocage des courants cationiques, incluant les canaux hERG et les canaux sodiques cardiaques voltage-dépendants, qui sont présents dans les ventricules, a été documenté.