| | par comprimé |
Régorafénib
| 40 mg |
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, povidone K25, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), lécithine (dérivée du soja), macrogol 3350, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, talc, dioxyde de titane (E171).
Excipients à effet notoire : chaque dose quotidienne de 160 mg contient : 2,438 mmol (ou 56,06 mg) de sodium, et 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Stivarga est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints :
- d'un cancer colorectal (CCR) métastatique qui ont été traités antérieurement ou qui ne sont pas éligibles aux traitements disponibles, notamment une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR (cf Pharmacodynamie) ;
- de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables ou métastatiques ayant progressé lors d'un traitement antérieur par imatinib et sunitinib ou en cas d'intolérance à ces traitements.
- d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités antérieurement par sorafénib.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Effets hépatiques :
- Des anomalies du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) ont été fréquemment observées chez les patients traités par Stivarga. Des anomalies sévères du bilan hépatique (grade 3 à 4) et des anomalies de la fonction hépatique accompagnées de manifestations cliniques (y compris des cas d'insuffisance hépatique et d'issue fatale) ont été rapportées chez un faible nombre de patients (cf Effets indésirables).
- Au cours des essais cliniques, une incidence plus élevée des anomalies sévères du bilan hépatique et des perturbations de la fonction hépatique a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens (cf Posologie et Mode d'administration).
- Il est recommandé d'effectuer des contrôles du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant l'instauration du traitement par Stivarga et de le surveiller étroitement (toutes les deux semaines au moins) pendant les 2 premiers mois du traitement. Un contrôle régulier devra ensuite être poursuivi, au moins une fois par mois et si cliniquement indiqué.
- Le régorafénib est un inhibiteur de l'uridine diphosphate glucuronosyl-transférase (UGT) 1A1 (cf Interactions). Une hyperbilirubinémie légère, indirecte (non conjuguée), peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.
- En cas de détérioration du bilan hépatique considérée comme liée au traitement par Stivarga (c'est-à-dire en l'absence de cause alternative manifeste, telle qu'une cholestase extrahépatique ou une progression de la maladie), les recommandations du tableau 2 concernant les modifications de la posologie et les contrôles à effectuer doivent être suivies (cf Posologie et Mode d'administration).
- Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique.
- Une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). L'utilisation de Stivarga n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) car son utilisation n'a pas été étudiée dans cette population et l'exposition au médicament pourrait être accrue chez ces patients.
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Infections :
- Stivarga a été associé à une incidence accrue d'événements infectieux, dont certains avec une issue fatale (cf Effets indésirables).
- En cas d'aggravation d'un événement infectieux, l'interruption du traitement par Stivarga doit être envisagée.
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Hémorragie :
- Stivarga a été associé à une incidence accrue des événements hémorragiques, dont certains d'issue fatale (cf Effets indésirables). Les numérations sanguines et les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients ayant un risque hémorragique et chez ceux qui sont traités par anticoagulants (par exemple, la warfarine et la phenprocoumone) ou par d'autres médicaments concomitants augmentant le risque hémorragique. L'existence de varices œsophagiennes doit être recherchée chez les patients atteints de cirrhose hépatique afin qu'elles soient traitées, selon la pratique médicale courante, avant le début du traitement par Stivarga. En cas d'hémorragie sévère nécessitant une intervention médicale en urgence, l'arrêt définitif de Stivarga doit être envisagé.
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Perforations et fistules gastro-intestinales :
- Des perforations gastro-intestinales (dont certaines d'issue fatale) et des fistules gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par Stivarga (cf Effets indésirables). Ces événements sont également connus pour être des complications fréquentes liées à la maladie chez les patients atteints de tumeurs malignes intra-abdominales. En cas d'apparition d'une perforation ou d'une fistule gastro-intestinale, il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga.
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Ischémie cardiaque et infarctus du myocarde :
- Stivarga a été associé à une incidence accrue d'ischémie myocardique et d'infarctus (cf Effets indésirables). Les patients atteints d'angor instable ou d'un nouvel épisode d'angor (dans les 3 mois précédant le début du traitement par Stivarga), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde (dans les 6 mois précédant le début du traitement par Stivarga) ou présentant une insuffisance cardiaque de classe 2 ou plus selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) ont été exclus des études cliniques.
- Les signes et symptômes cliniques d'ischémie myocardique doivent être surveillés chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie ischémique. En cas d'apparition d'une ischémie cardiaque et/ou d'un infarctus, il est recommandé d'interrompre le traitement par Stivarga jusqu'à la résolution des troubles. La décision de réinstaurer le traitement par Stivarga devra être prise après une évaluation attentive des bénéfices et risques potentiels pour le patient. En l'absence de résolution des symptômes, le traitement par Stivarga devra être définitivement arrêté.
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Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) :
- Des cas de SEPR ont été rapportés avec Stivarga (cf Effets indésirables). Les signes et symptômes de SEPR comprennent des crises convulsives, des céphalées, des altérations de l'état mental, des troubles de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé par l'imagerie cérébrale. En cas d'apparition d'un SEPR, il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga, et de prendre toutes les mesures pour contrôler l'hypertension et assurer une prise en charge médicale des autres symptômes.
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Hypertension artérielle :
- Stivarga a été associé à une incidence accrue de l'hypertension artérielle (cf Effets indésirables). La pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Stivarga. Il est recommandé de surveiller la pression artérielle et de traiter l'hypertension conformément à la pratique médicale standard. En cas d'hypertension sévère ou persistante en dépit d'une prise en charge médicale adéquate, le traitement doit être temporairement interrompu et/ou la dose doit être réduite à la discrétion du médecin (cf Posologie et Mode d'administration). En cas de crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit être arrêté.
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Anévrismes et dissections artérielles :
- L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de Stivarga, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
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Microangiopathie thrombotique (MAT) :
- Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), ont été associés à l'utilisation de régorafénib (cf Effets indésirables). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Le traitement par régorafénib doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement rapide est nécessaire. Une inversion des effets de la MAT a été observée après l'arrêt du traitement.
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Complications de la cicatrisation :
- Les médicaments anti-angiogéniques peuvent inhiber ou interférer avec la cicatrisation des plaies. Il est donc recommandé d'interrompre temporairement le traitement par Stivarga par mesure de précaution chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure. La décision de réinstaurer le traitement par Stivarga après une intervention chirurgicale majeure devra reposer sur le constat clinique d'une cicatrisation appropriée.
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Toxicité cutanée :
- Le syndrome main-pied (SMP) ou syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire et les éruptions cutanées sont les effets indésirables cutanés les plus fréquemment observés avec Stivarga (cf Effets indésirables). Au cours des essais cliniques, une incidence plus élevée des SMP a été observée chez les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens (cf Posologie et Mode d'administration). Les mesures préventives contre le SMP comprennent le contrôle des callosités et l'utilisation de semelles intérieures molletonnées et de gants afin de protéger la plante des pieds et la paume des mains contre les pressions. La prise en charge du SMP pourra inclure l'utilisation de crèmes kératolytiques (par exemple des crèmes à base d'urée, d'acide salicylique ou d'alpha-hydroxy-acide appliquées avec parcimonie sur les régions affectées uniquement) et de crèmes hydratantes (appliquées à volonté) pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire du traitement par Stivarga, ou un arrêt définitif en cas de réaction sévère ou persistante, devront être envisagés (cf Posologie et Mode d'administration).
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Anomalies biochimiques et métaboliques :
- Stivarga a été associé à une incidence accrue des anomalies électrolytiques (y compris de cas d'hypophosphatémie, d'hypocalcémie, d'hyponatrémie et d'hypokaliémie) et des anomalies métaboliques (y compris des élévations de la thyréostimuline [TSH], de la lipase et de l'amylase). Ces anomalies sont généralement de sévérité légère à modérée, sans manifestations cliniques, et ne nécessitent habituellement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la posologie. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement par Stivarga et de mettre en place un traitement de substitution approprié conformément à la pratique clinique standard, si nécessaire. Une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif de Stivarga devront être envisagés en cas d'anomalies significatives persistantes ou récurrentes (cf Posologie et Mode d'administration).
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Informations importantes concernant certains composants :
- Ce médicament contient 56,06 mg de sodium par dose quotidienne de 160 mg, ce qui équivaut à 3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Chaque dose quotidienne de 160 mg contient 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja).
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Femmes en âge de procréer/contraception masculine et féminine :
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le régorafénib peut avoir des effets délétères sur le fœtus.
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse :
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du régorafénib chez la femme enceinte.
Compte tenu de son mécanisme d'action, le régorafénib est susceptible de provoquer des effets délétères sur le fœtus en cas d'administration pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue et, dans ce cas, après évaluation attentive des bénéfices pour la mère et des risques pour le fœtus.
Allaitement :
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain sur l'excrétion du régorafénib ou de ses métabolites dans le lait maternel.
Chez le rat, le régorafénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Le régorafénib pourrait avoir des effets délétères sur la croissance et le développement des nourrissons (cf Sécurité préclinique).
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Stivarga.
Fertilité :
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Stivarga sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que le régorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Les effets de Stivarga sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Si le patient présente des symptômes affectant sa capacité de concentration et de réaction pendant le traitement par Stivarga, il lui est recommandé de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines jusqu'à disparition de ces effets.
La plus forte dose de Stivarga étudiée dans les essais cliniques est de 220 mg par jour. Les effets indésirables observés le plus fréquemment à cette dose ont été des réactions cutanées, dysphonie, diarrhée, inflammation des muqueuses, sécheresse de la bouche, diminution de l'appétit, hypertension et fatigue.
Il n'existe aucun antidote spécifique à un surdosage par Stivarga. En cas de surdosage suspecté, le traitement par Stivarga doit être immédiatement interrompu, les soins de support les plus adaptés doivent être mis en place par un professionnel de santé et le patient doit être placé en observation jusqu'à stabilisation clinique.
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Toxicité systémique :
- Après administration répétée chez des souris, des rats et des chiens, des effets indésirables ont été observés au niveau de nombreux organes, principalement les reins, le foie, le tube digestif, la glande thyroïde, le système lympho/hématopoïétique, le système endocrinien, le système reproducteur et la peau. Une légère augmentation de l'incidence des épaississements des valves auriculoventriculaires du cœur a été observée dans l'étude de toxicologie en administrations répétées sur 26 semaines chez le rat. Ceci pourrait être dû à l'accélération d'un processus physiologique lié à l'âge. Ces effets sont survenus à des expositions systémiques comprises dans l'intervalle des expositions attendues chez l'être humain ou inférieures (d'après la comparaison de l'ASC).
- Les altérations des dents et des os et les effets indésirables sur le système reproducteur ont été plus marqués chez les animaux jeunes et en cours de croissance, ainsi que chez les rats juvéniles, indiquant un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.
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Toxicité sur la reproduction et le développement :
- Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la fertilité. Cependant, la possibilité d'effets indésirables du régorafénib sur la reproduction masculine et féminine doit être envisagée dans la mesure où des altérations morphologiques ont été observées au niveau des testicules, des ovaires et de l'utérus après administrations répétées du médicament chez des rats et des chiens à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chez l'être humain (d'après la comparaison de l'ASC). Les altérations observées n'ont été que partiellement réversibles.
- Un effet du régorafénib sur le développement intra-utérin a été mis en évidence chez le lapin à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chez l'être humain (d'après la comparaison de l'ASC). Les principaux effets observés ont été des malformations du système urinaire, du cœur et des principaux vaisseaux, et du squelette.
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Génotoxicité et cancérogénicité :
- Les tests standards réalisés in vitro et in vivo chez la souris n'ont fait apparaître aucun signe d'un potentiel génotoxique du régorafénib.
- Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel cancérogène du régorafénib.
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Évaluation du risque environnemental :
- Les études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le régorafénib est susceptible de persister, présenter une bioaccumulation et une toxicité pour l'environnement. Le régorafénib peut présenter un risque pour les eaux de surface et les couches sédimentaires (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
MODALITÉS DE CONSERVATION |
Durée de conservation : 3 ans.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Une fois le flacon ouvert, le médicament reste stable pendant 7 semaines. Passé ce délai, le médicament doit être éliminé.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Conserver le dessicant dans le flacon.
Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (cf Sécurité préclinique).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. |
| AMM | EU/1/13/858/002 ; CIP 3400927520006 (2013, RCP rév 03.03.2023). |
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| Prix : | 2379,08 euros (boîte de 84 comprimés). |
Remb Séc soc à 100 % et agréé Collect en monothérapie dans les indications suivantes :
- Traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, en échec ou ne relevant pas de traitements disponibles (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et traitement par anti-EGFR) et dont le score de performance est de 0 ou 1.
- Traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables ou métastatiques ayant progressé lors d'un traitement antérieur par imatinib et sunitinib ou en cas d'intolérance à ces traitements.
- Traitement des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC), avec un bon état général (ECOG 0-1), une fonction hépatique préservée (Child-Pugh A) et ayant bien toléré leur traitement antérieur par sorafénib.
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| Prix et tarif de responsabilité (HT) par UCD : |
| UCD 3400893956038 (comprimé) : 26,190 euros. |
Pris en charge au titre de la liste en sus des établissements SMR dans les indications :
- traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables ou métastatiques ayant progressé lors d'un traitement antérieur par imatinib et sunitinib ou en cas d'intolérance à ces traitements ;
- traitement en monothérapie des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités antérieurement par sorafenib, avec un bon état général (ECOG 0-1), une fonction hépatique préservée (Child-Pugh A) et ayant bien toléré leur traitement antérieur par sorafenib.
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Titulaire de l'AMM : Bayer AG, 51368 Leverkusen, Allemagne.
Laboratoire 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
