SPRYCEL 10 mg/ml pdre p susp buv

Poudre pour suspension buvable (de couleur blanche à blanc cassé).
Boîte contenant : 1 flacon de 120 mL contenant 33 g de poudre, muni d'un bouchon sécurité enfants + dans un sachet plastique, 1 seringue pour administration orale de 12 mL et 1 adaptateur (PIBA) pour flacon.

Un flacon de poudre pour suspension buvable contient 990 mg de dasatinib (monohydraté).

Après la reconstitution, un flacon contient 99 mL de suspension buvable. Chaque mL de suspension buvable contient 10 mg de dasatinib (monohydraté).

Excipient à effet notoire

Chaque mL de suspension buvable contient environ 291 mg de saccharose, 2,1 mg de sodium, 0,25 mg de benzoate de sodium, 0,25 mg d'acide benzoïque, 0,017 mg d'alcool benzylique et < 10 ppm de dioxyde de soufre (E220).

SPRYCEL est indiqué chez les patients pédiatriques atteints de :

• Leucémie myéloïde chronique Philadelphie + en phase chronique (LMC Ph+ PC) nouvellement diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib.
• Leucémie aiguë lymphoblastique Philadelphie + (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.

Interactions médicamenteuses

Dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autres médicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique Interactions).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple : kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manière substantielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant dasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir rubrique Interactions).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourrait augmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique Interactions).

L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique-H₂ (exemple : famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple : oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium peut réduire l'exposition au dasatinib. Les antihistaminiques H₂ et les inhibiteurs de pompe à protons ne sont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique Interactions).

Populations particulières

D'après les résultats d'une étude de pharmacocinétique en dose-unique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée (voir rubrique Pharmacocinétique). Etant donné les limites de cette étude, dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Principaux effets indésirables

Myélosuppression

Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquente dans les phases avancées de LMC ou dans la LAL Ph+, que dans les phases chroniques de LMC. Chez les patients adultes atteints de LMC en phase avancée ou de LAL Ph+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de la formule sanguine (NFS) doivent être effectuées une fois par semaine durant les deux premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique. Chez les patients adultes et pédiatriques atteints de LMC en phase chronique, des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées toutes les 2 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois, ou selon la clinique. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent être effectuées tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose.

Accidents hémorragiques

Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (n = 548), 5 patients (1 %) ayant reçu du dasatinib ont présenté une hémorragie de grade 3 ou 4. Dans des études cliniques menées chez les patients atteints de LMC en phase avancée, ayant reçu la dose recommandée de SPRYCEL (n = 304), une hémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez 1 % des patients. Un cas d'évolution fatale était associé à une thrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC). Une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 6 % des patients atteints de LMC en phase avancée et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2 % des patients atteints de LMC en phase avancée. La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique Effets indésirables). De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par SPRYCEL sur l'activation des plaquettes.

Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant un traitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou par anticoagulants.

Rétention hydrique

Dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude de Phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, des cas de rétention hydrique de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 13 patients (5 %) du groupe traité par dasatinib et chez 2 patients (1 %) du groupe traité par imatinib, après un minimum de 60 mois de suivi (voir rubrique Effets indésirables). Chez tous les patients atteints de LMC en phase chronique traités par SPRYCEL, des rétentions hydriques sévères sont survenues chez 32 patients (6 %) recevant SPRYCEL à la dose recommandée (n = 548). Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de LMC en phase avancée ou LAL Ph+ recevant SPRYCEL à la dose recommandée (n = 304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 8 % des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7 % et 1 % des patients. Chez ces patients, des œdèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez 1 % des patients.

Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural, tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effets indésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Les patients âgés de 65 ans et plus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles de développer un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchement péricardique et une insuffisance cardiaque congestive, et doivent être étroitement surveillés. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir rubrique Effets indésirables).

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib (voir rubrique Effets indésirables). Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement.

Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Une échographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement chez tout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaire ou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigue après instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent être recherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ou infiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en charge des effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration), la dose de dasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cette évaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucune amélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnostic d'HTAP doit être envisagé. L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement. Le suivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.

Allongement de l'intervalle QT

Les données in vitro suggèrent que SPRYCEL peut potentiellement entraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubrique Sécurité préclinique). Chez 258 patients traités par dasatinib et 258 patients traités par imatinib dans l'étude de phase III menée dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée après un minimum de 60 mois de suivi, 1 patient (< 1 %) dans chaque groupe présentait, comme effet indésirable, un allongement de l'intervalle QTc. Les médianes de l'allongement de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (< 1 %) dans chaque groupe a présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients atteints de leucémie traités par dasatinib dans les essais cliniques de Phase II, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec ; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95 % des variations moyennes était < 7 msec (voir rubrique Effets indésirables).

Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 15 (1 %) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. Vingt et un de ces patients (1 %) ont eu un QTcF > 500 msec.

Dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d'allongement congénital du QT, les patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d'anthracyclines élevées. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration de dasatinib.

Effets indésirables cardiaques

Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez 519 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure. Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, palpitations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (par exemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée des artères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ou symptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleurs de poitrine, essoufflement et diaphorèse.

En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseillé aux médecins d'arrêter l'administration de dasatinib et d'envisager la nécessité d'un traitement alternatif spécifique à la LMC. Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par dasatinib. Le traitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en cas d'effets indésirables légers ou modérés (≤ grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables sévères (≥ grade 3) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients poursuivant le traitement doivent être soumis à une surveillance périodique.

Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ou importantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportés pour SPRYCEL (voir rubrique Effets indésirables). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par SPRYCEL, le traitement par SPRYCEL doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats) et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, le traitement par SPRYCEL ne doit pas être repris.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par SPRYCEL. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par SPRYCEL et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Effets sur la croissance et le développement chez les patients pédiatriques

Dans les essais pédiatriques SPRYCEL menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l'imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6 %), dont l'un pour qui l'intensité de l'événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d'ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie (voir rubrique Pharmacodynamie). Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.

Dans les essais pédiatriques SPRYCEL en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0,6 %). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.

Un retard de croissance a été observé chez des patients pédiatriques traités par SPRYCEL dans les essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Après une durée maximale de 2 ans de traitement, une tendance à la baisse de la taille attendue a été observée, au même degré que celle observée avec l'utilisation de la chimiothérapie seule, sans impact sur le poids et l'IMC attendus et sans association à des anomalies hormonales ou d'autres paramètres de laboratoire. Une surveillance de la croissance osseuse et du développement chez les patients pédiatriques est recommandée.

Excipients

Sodium

Ce médicament contient 2,1 mg de sodium par mL de SPRYCEL suspension buvable. A la dose quotidienne maximale de 16 mL de suspension buvable, cela équivaut 1,7 % de l'apport alimentaire quotidien maximal de 2 g de sodium chez l'adulte recommandé par l'OMS.

Saccharose

SPRYCEL poudre pour suspension buvable contient environ 0,29 g/mL de saccharose après reconstitution avec de l'eau. Pour la posologie recommandée chez les patients pédiatriques, SPRYCEL suspension buvable contient 1,17 gramme de saccharose pour 40 mg de dasatinib et 4,37 grammes de saccharose pour 150 mg de dasatinib. Il faut en tenir compte chez les patients diabétiques.

Les patients atteints d'affections héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Peut être nocif pour les dents.

Acide benzoïque et benzoates

SPRYCEL contient 0,25 mg d'acide benzoïque dans chaque mL de suspension buvable et 0,25 mg de benzoate de sodium dans chaque mL de suspension buvable.

L'acide benzoïque/le sel de benzoate peut accroitre le risque d'ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (âgés de 4 semaines au maximum).

Alcool benzylique

SPRYCEL contient 0,017 mg d'alcool benzylique dans chaque mL de suspension buvable.

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Il convient de surveiller les patients âgés de moins de 3 ans pour tout symptôme respiratoire.

SPRYCEL ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par dasatinib (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). Conseillez aux patientes qui sont ou pourraient devenir enceintes du risque potentiel pour le fœtus associé au dasatinib et à l'excipient alcool benzylique, qui peut s'accumuler au fil du temps et provoquer une acidose métabolique.

À utiliser avec précaution chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux, car l'alcool benzylique peut s'accumuler au fil du temps et provoquer une acidose métabolique.

Dioxyde de soufre (E220)

Peut rarement provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Sur la base de l'expérience d'utilisation chez l'homme, le dasatinib est suspecté de provoquer des malformations congénitales incluant des malformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur le fœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

SPRYCEL ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par dasatinib. Si SPRYCEL est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont limitées/insuffisantes. Les données physico-chimiques et les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles orientent vers une excrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par SPRYCEL.

Les femmes enceintes ou qui allaitent doivent éviter toute exposition à SPRYCEL poudre pour suspension buvable.

Fertilité

Dans les études effectuées chez l'animal, la fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée par le traitement par dasatinib (voir rubrique Sécurité préclinique). Les médecins et autres professionnels de santé devraient conseiller les patients de sexe masculin d'âge approprié sur les effets éventuels du SPRYCEL sur la fertilité, notamment sur l'éventualité de la préservation de sperme.

SPRYCEL a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables tels que des étourdissements ou une vision floue pendant le traitement par dasatinib. En conséquence, une attention particulière en cas de conduite de véhicule ou de machines est recommandée.

Les observations de surdosage de SPRYCEL dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jour pendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ont développé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenu que dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la dose recommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression et un traitement symptomatique approprié doit être donné.

Le profil de tolérance préclinique de dasatinib a été évalué dans un ensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe et le lapin.

Les principales toxicités sont survenues dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes à modérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont été observés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïde s'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids des organes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt du traitement.

Des modifications rénales ont été observées chez les singes traités pendant une période allant jusqu'à 9 mois, et se sont limitées à une augmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez le singe, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétées chez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibé l'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement in vivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.

L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo sur des singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n'a pas été constaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.

Dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro sur les cellules bactériennes (test d'Ames), ni de pouvoir génotoxique dans le test du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Dasatinib a montré un pouvoir clastogène in vitro sur des cellules d'Ovaire de Hamster Chinois (OHC) en division.

Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryo-fœtal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin. Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicité maternelle indiquant que dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.

Chez la souris, l'immunosuppression induite par dasatinib était liée à la dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/ou des changements du schéma thérapeutique. Dasatinib a montré in vitro un potentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans des fibroblastes de souris. Dasatinib est considéré comme non-phototoxique in vivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après une administration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).

Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses de dasatinib à 0,3, 1, et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats par voie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveau plasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'homme aux doses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence groupée des carcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utérus chez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostate chez les mâles traités avec de faibles doses a été observée. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.

Flacon non ouvert

3 ans.

Après reconstitution

La suspension est stable pendant 60 jours. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

La suspension buvable reconstituée mélangée avec du lait, du yaourt, du jus de pomme ou de la compote de pomme peut être conservée à une température n'excédant pas 25 °C pendant 1 heure au maximum.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

SPRYCEL poudre pour suspension buvable doit être reconstitué par un pharmacien ou un professionnel de santé qualifié avant d'être délivré au patient. La poudre pour suspension buvable se compose du mélange de poudre à base de la substance active et des excipients, contenu dans un flacon pour reconstitution. Une fois le médicament reconstitué, le flacon contient 99 mL de suspension buvable, dont 90 mL sont prévus pour le dosage et l'administration.

Il est recommandé d'utiliser de gants en latex ou nitrile lors de la manipulation de toute poudre déversée de manière accidentelle à côté du flacon qui doit être éliminée afin de minimiser les risques d'exposition cutanée.

Instructions pour la reconstitution de la poudre pour suspension buvable

SPRYCEL poudre pour suspension buvable doit être reconstitué de la manière suivante :

Remarque : Si vous devez reconstituer plus d'un flacon, remplissez un flacon à la fois.

Lavez-vous les mains avant de commencer la reconstitution du produit. Cette procédure doit s'effectuer sur une surface propre.

Étape 1 : Tapotez délicatement le fond de chaque flacon (contenant 33 g de SPRYCEL poudre pour suspension buvable) afin de décoller la poudre. Retirez le bouchon sécurité enfants ainsi que l'opercule métallique. Ajoutez en une seule fois 77,0 mL d'eau purifiée dans le flacon puis refermez hermétiquement le bouchon.

Étape 2 : Retournez immédiatement le flacon et secouez-le vigoureusement pendant au moins 60 secondes afin d'obtenir une suspension uniforme. Si des grumeaux sont encore visibles, continuez à secouer le flacon jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de grumeaux visibles. Cette reconstitution produit 90 mL (volume à administrer) de SPRYCEL suspension buvable à la dose de 10 mg/mL.

Étape 3 : Retirez le bouchon, insérez l'adaptateur (PIBA) dans le col du flacon, puis fermez hermétiquement le flacon avec le bouchon sécurité enfants.

Étape 4 : Inscrivez la date limite d'utilisation de la suspension buvable sur l'étiquette du flacon (la date limite d'utilisation de la suspension buvable reconstituée est de 60 jours à compter de la date de la reconstitution).

Étape 5 : Remettez le flacon muni de l'adaptateur PIBA, la notice, et la seringue d'administration par voie orale dans la boîte d'origine au patient ou au soignant. Rappelez au patient ou au soignant de secouer vigoureusement le flacon avant chaque utilisation.

Instructions pour l'administration au patient

• Prenez SPRYCEL suspension buvable à jeun ou après un repas.
• Lavez-vous les mains avant et après chaque utilisation.
• Conservez la suspension buvable reconstituée dans un réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
• Vérifiez la dose totale prescrite et déterminez le nombre de millilitres (mL) dont vous aurez besoin.
• Si la quantité nécessaire est supérieure à 11 mL, elle doit être divisée en 2 doses, comme indiqué dans le Tableau 16.

Tableau 16 : Comment diviser une dose de suspension buvable supérieure à 11 mL

Dose totale prescrite (mL)	Première dose (mL)	Deuxième dose (mL)
12	6	6
13	7	6
14	7	7
15	8	7
16	8	8

Avant de préparer une dose de SPRYCEL suspension buvable à administrer au patient, veillez à préparer le matériel suivant :

Serviette en papier 1 flacon de SPRYCEL suspension buvable contenant une suspension de couleur blanche à jaune opaque. La seringue de 12 mL pour administration par voie orale fournie avec le flacon. Un petit récipient rempli d'eau à utiliser pour rincer la seringue.

Préparez soigneusement le volume de SPRYCEL suspension buvable à administrer, mesurez la dose, et remplissez la seringue de la manière suivante :

1. Mélangez SPRYCEL suspension buvable dans le flacon fermé en remuant ce dernier pendant 30 secondes. Secouez bien avant chaque utilisation.
2. Retirez le bouchon du flacon. Veillez à ce que l'adaptateur fourni sur le flacon pour le placement de la seringue soit fermement enfoncé dans le flacon.
3. Regardez les graduations de mesure sur le côté de la seringue afin de savoir quelle quantité remplir avant de commencer. Notez que les marques figurant sur la seringue sont en mL. Trouvez la marque correspondant à la dose prescrite par votre médecin. Avant chaque utilisation, veillez à ce que le piston de la seringue soit enfoncé jusqu'au fond du cylindre de la seringue.
4. En tenant le flacon en position verticale, insérez fermement la pointe de la seringue dans l'adaptateur du flacon.
5. En maintenant l'extrémité de la seringue fermement enfoncée dans le flacon, retournez le flacon avec la seringue tournée vers le bas.
6. Prélevez lentement la quantité de SPRYCEL suspension buvable prescrite en tirant le piston de la seringue jusqu'à ce qu'il atteigne la marque de la dose prescrite. Tenez le piston pour l'empêcher de bouger. Il est possible qu'une pression négative rétracte le piston à l'intérieur du cylindre. Si vous ne parvenez pas à remplir la seringue avec un flacon, utilisez le deuxième flacon pour compléter la dose totale prescrite. Veillez à secouer le deuxième flacon avant de l'utiliser.
7. En maintenant l'extrémité de la seringue fermement enfoncée dans le flacon, retournez le flacon pour que la seringue soit de nouveau en position verticale vers le haut.
8. Retirez la seringue du flacon en faisant attention de ne pas relâcher le piston.
9. Le patient étant positionné debout, placez l'extrémité de la seringue dans la bouche entre le côté de la bouche et la langue. Enfoncez lentement le piston jusqu'à ce que la totalité de la dose ait été administrée. Assurez-vous que le patient a avalé la totalité de la dose. S'il est nécessaire d'administrer une deuxième dose pour compléter la dose totale prescrite, répétez les étapes 3 à 10. Replacez le bouchon sur le flacon et fermez-le hermétiquement. Conservez le flacon en position verticale.

10. Lavez l'extérieur et l'intérieur de la seringue avec de l'eau et laissez-la sécher à l'air libre après chaque utilisation afin de pouvoir l'utiliser le jour suivant.
Ne la lavez pas au lave-vaisselle.
Ne démontez pas la seringue afin de ne pas l'endommager.
11. Reportez-vous à la notice patient (voir rubrique 5 "Comment conserver SPRYCEL") pour obtenir des instructions sur la façon d'éliminer tout médicament inutilisé, la seringue et le flacon.

Une fois reconstituée, la suspension buvable doit uniquement être administrée à l'aide de la seringue d'administration par voie orale fournie dans chaque boîte. Reportez-vous à la notice pour obtenir des instructions d'utilisation plus détaillées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I