SAVENE 20 mg/ml pdre/solv p sol diluer p perf

Poudre (lyophilisat blanc à blanc cassé) et solvant (solution isotonique transparente [295 mOsml/l, pH environ 7,4]) pour solution à diluer pour perfusion.

Kit d'urgence contenant : 10 flacons de poudre avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capuchon détachable + 3 flacons de solvant + 3 accroche-flacons.

Chaque flacon contient 500 mg de dexrazoxane (589 mg de chlorhydrate de dexrazoxane).

Chaque ml contient 20 mg de dexrazoxane après reconstitution avec 25 ml de solvant Savene.

Excipients à effet notoire :

Flacon de solvant pour perfusion :

Potassium 98 mg/500 ml ou 5.0 mmol/l
Sodium 1,61 g/500 ml ou 140 mmol/l

Savene est indiqué chez l'adulte pour le traitement de l'extravasation d'anthracycline.

Surveillance continue

Après le traitement et jusqu'à la guérison, un examen local doit être régulièrement effectué.

En cas de suspicion d'une extravasation de composés vésicants autres que des anthracyclines par le même accès intraveineux (par ex., avec la vincristine, la mitomycine et la vinorelbine), Savene n'aura aucun effet sur la réaction provoquée par ces composés.

Dans la mesure où Savene est administré à des patients suivant un traitement cytotoxique avec anthracycline, son potentiel cytotoxique (en particulier la toxicité hématologique réversible avec un nadir se produisant aux jours 11-12) sera par conséquent ajouté à celui de la chimiothérapie administrée. Par conséquent une surveillance hématologique doit être régulièrement effectuée.

Surveillance des fonctions hépatique et rénale

Etant donné que des atteintes de la fonction hépatique (augmentation des transaminases et de la bilirubine) peuvent se produire (en particulier à des doses supérieures à 1 000 mg/m² de dexrazoxane), il est recommandé d'effectuer des tests de routine de la fonction hépatique avant chaque administration de dexrazoxane chez les patients présentant, à l'initiation du traitement par Savene, des troubles de la fonction hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Etant donné que l'insuffisance rénale peut ralentir l'élimination du dexrazoxane, les patients souffrant de troubles de la fonction rénale doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels signes d'une toxicité hématologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations posologiques chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min)).

Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactiques, incluant angioedème, réactions cutanées, bronchospasmes, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez les patients traités avec du dexrazoxane et des anthracyclines (voir rubrique Effets indésirables). Les antécédents d'allergie au dexrazoxane doivent être examinés avec attention avant l'administration (voir rubrique Contre-indications).

Femmes en âge de procréer/contraception féminine et masculine

Le dexrazoxane étant mutagène et étant utilisé avec des anthracyclines, connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques, il doit être recommandé aux hommes et aux femmes sexuellement actifs en âge de procréer de ne pas concevoir d'enfant/débuter de grossesse et d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Les femmes doivent informer immédiatement leur médecin si elles sont enceintes (voir rubriques Contre-indications et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Contenu en potassium et sodium

Le solvant pour Savene contient 98 mg de potassium par flacon de 500 ml. Ceci doit être pris en compte chez les patients ayant une fonction rénale altérée ou chez ceux ayant un régime contrôlé en potassium. La concentration plasmatique de potassium doit faire l'objet d'une surveillance attentive chez les patients présentant un risque d'hyperkaliémie.

Le solvant pour Savene contient aussi 1,61 g de sodium par flacon de 500 ml, ce qui équivaut à 81 % de l'apport quotidien maximum en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.

Femmes en âge de procréer/contraception féminine et masculine

Le dexrazoxane étant mutagène et étant utilisé avec des anthracyclines, connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques, il doit être recommandé aux hommes et aux femmes sexuellement actifs en âge de procréer de ne pas concevoir d'enfant/débuter de grossesse et d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Les femmes doivent informer immédiatement leur médecin si elles sont enceintes (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

Il n'y a pas de donnée sur l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Toutefois, le dexrazoxane peut entraîner des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré à la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Le dexrazoxane ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas de donnée sur le passage de dexrazoxane dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez le nouveau-né allaité et exposé au dexrazoxane, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Savene (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les données de fertilité disponibles, issues d'études menées sur l'animal, sont limitées, mais des changements testiculaires ont été observés chez les rats et les lapins après l'administration de doses répétées (voir rubrique Sécurité préclinique).

Des cas de vertige, somnolence et syncope ont été rapportés chez quelques patients inclus dans les études TT01 et TT02 évaluant Savene (voir rubrique Effets indésirables). Le dexrazoxane a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les signes et symptômes probables de surdosage sont : leucopénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Le traitement doit être symptomatique.

Des études de toxicité à doses répétées de dexrazoxane ont montré que les principaux organes cibles sont les tissus à division cellulaire rapide : moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et tube digestif. La myélosuppression est par conséquent courante. Les effets observés ont été plus importants au cours de l'administration chronique qu'au cours de l'administration aiguë. La toxicité en association à la doxorubicine était additive et non synergique.

Le dexrazoxane possède une activité mutagène. Son potentiel carcinogène n'a pas été étudié, mais le razoxane (mélange racémique de dexrazoxane et de levrazoxane) a été associé au développement de tumeurs malignes chez les souris (néoplasmes lymphoïdes) et les rats (cancers de l'utérus) après administration pendant une période prolongée. Ces deux effets sont attendus pour cette classe de composés.

Les données de fertilité disponibles, issues d'études menées sur l'animal, sont limitées, mais des changements testiculaires ont été observés chez les rats et les lapins après l'administration de doses répétées.

Le razoxane s'est avéré embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat et la souris.

Lorsque des souris avec extravasation expérimentale de daunorubicine ont été traitées avec du dexrazoxane donné par voie systémique et associé à l'application locale de DMSO sur la peau affectée par la daunorubicine, 67 % ont développé de petites lésions cutanées, alors que le traitement par dexrazoxane seul a complètement empêché la nécrose cutanée induite par la daunorubicine dans un autre groupe de souris. Par conséquent, le DMSO ne doit pas être utilisé chez les patients traités avec du dexrazoxane, pour traiter l'extravasation d'anthracycline.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Poudre et solvant

3 ans.

Après reconstitution et dilution

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 heures quand le produit est conservé entre 2 et 8 °C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 4 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver les flacons de poudre et les flacons de solvant pour perfusion dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, se reporter à la rubrique Durée de conservation.

Avant la perfusion, la poudre Savene doit être reconstituée avec 25 ml de solvant Savene pour obtenir une concentration de 20 mg de dexrazoxane par ml.

Le concentré obtenu est légèrement jaune.

Le concentré doit, ensuite, être dilué à nouveau dans le reste du solvant Savene.

Manipuler et préparer avec précaution le concentré, puis la solution reconstituée. Adopter des procédures appropriées à la manipulation de produits médicaux cytotoxiques. La préparation ne doit pas être manipulée par une femme enceinte. L'utilisation de gants et d'autres vêtements de protection pour éviter tout contact cutané est recommandée. Des réactions cutanées ont été signalées à la suite d'un contact avec le dexrazoxane. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.