| | par ampoule |
Ciclosporine
| 50 mg |
Excipients : éthanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl 35).
Excipients à effet notoire : éthanol (278 mg/ml ; environ 34 % v/v d'éthanol, 27,8 % m/v d'éthanol) ; ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl 35 : 650 mg/ml).
Indications dans la greffe :
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Greffes d'organes solides :
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- Prévention du rejet du greffon après transplantation d'organes solides.
- Traitement du rejet cellulaire chez des patients précédemment traités par d'autres protocoles immunosuppresseurs.
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Greffes de moelle osseuse :
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- Prévention du rejet après allogreffe de moelle osseuse et greffes de cellules souches.
- Traitement préventif ou curatif de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Surveillance médicale :
- Sandimmun doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs et qui peuvent assurer un suivi adapté, incluant un examen physique complet et régulier, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de tolérance biologiques. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des structures ayant des ressources permettant un suivi médical et biologique adapté. Le médecin en charge du traitement d'entretien doit recevoir toutes les informations concernant le suivi du patient.
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Ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl) et réactions anaphylactiques :
- Sandimmun solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin polyoxyl, qui peut entraîner des réactions anaphylactiques après administration intraveineuse. Ces réactions peuvent être des bouffées vasomotrices au visage et dans la partie supérieure du thorax, et des œdèmes pulmonaires non cardiogéniques, avec détresse respiratoire aiguë, dyspnée, respiration sifflante, modification de la pression artérielle et tachycardie. Une précaution particulière est donc nécessaire chez les patients ayant précédemment reçu des préparations contenant de l'huile de ricin polyoxyl (ex : une préparation contenant Cremophor® EL) par injection ou perfusion intraveineuse, et chez les patients présentant des antécédents allergiques.
- Ainsi, les patients recevant Sandimmun solution à diluer pour perfusion doivent être sous surveillance continue pendant au moins les 30 premières minutes après le début de la perfusion puis à intervalles fréquents. En cas de réaction anaphylactique, la perfusion doit être arrêtée. Une solution aqueuse d'adrénaline à 1/1000 et une source d'oxygène doivent être disponibles à proximité du lit.
- L'administration prophylactique d'un antihistaminique (H1 + H2) avant celle de Sandimmun solution à diluer pour perfusion a également été démontrée comme efficace dans la prévention de la survenue de réactions anaphylactiques.
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Lymphomes et autres cancers :
- Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d'autres cancers, en particulier des cancers cutanés. L'augmentation du risque semble liée au degré et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation de substances spécifiques.
- Les protocoles thérapeutiques associant plusieurs immunosuppresseurs (dont la ciclosporine) doivent donc être utilisés avec prudence car ils peuvent conduire à l'apparition de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurs solides, dont certains ont été rapportés d'issue fatale.
- Du fait du risque potentiel de survenue de cancers cutanés, il est fortement déconseillé aux patients traités par Sandimmun, en particulier ceux traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, de s'exposer de façon prolongée au soleil sans protection et d'être traités de façon concomitante par une irradiation UVB ou une PUVA-thérapie.
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Infections :
- Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine expose les patients au risque de développer diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent dues à des agents pathogènes opportunistes. L'activation d'infections latentes à polyomavirus qui peuvent entraîner une néphropathie à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients traités par la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge totale d'immunosuppression élevée et elles doivent être évoquées dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des cas graves et/ou d'issue fatale ont été rapportés. Il conviendra d'utiliser des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces, en particulier chez les patients traités au long cours par plusieurs immunosuppresseurs.
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Néphrotoxicité :
- Une augmentation de la créatinine et de l'urée sériques, complication fréquente et potentiellement grave, peut se produire au cours du traitement par Sandimmun. Ces modifications fonctionnelles sont dose-dépendantes, initialement réversibles et répondent généralement à une réduction de la dose.
- Lors de traitements au long cours, des modifications structurelles du rein (fibrose interstitielle par exemple) peuvent apparaître chez certains patients, ce qui, chez les transplantés rénaux, doit être différencié des modifications dues à un rejet chronique.
- Une surveillance fréquente de la fonction rénale est par conséquent nécessaire selon les recommandations locales dans l'indication concernée (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
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Hépatotoxicité :
- Sandimmun peut aussi entraîner des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubinémie et des enzymes hépatiques (cf Effets indésirables). Des cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, ont fait l'objet de rapports sollicités ou de notifications spontanées chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas concernaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d'autres facteurs de confusion, tels que des complications infectieuses et la prise de médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques. Dans certains cas, principalement chez des patients transplantés, une issue fatale a été rapportée (cf Effets indésirables).
- Une surveillance étroite des paramètres d'évaluation de la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
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Sujets âgés (65 ans et plus) :
- Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être particulièrement surveillée.
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Surveillance des taux de ciclosporine (cf Posologie et Mode d'administration) :
- Lorsque Sandimmun est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance en routine des concentrations sanguines de ciclosporine constitue une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les concentrations de ciclosporine dans le sang total, il est préférable d'utiliser un anticorps monoclonal spécifique (mesure de la substance mère) ; une méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC), qui dose aussi la substance mère, peut également être utilisée. Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il faut suivre un protocole standard de séparation (temps et température). Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, afin de s'assurer que la dose administrée permet une immunosuppression adéquate, on doit utiliser l'anticorps monoclonal spécifique seul, ou bien des dosages parallèles utilisant à la fois l'anticorps monoclonal spécifique et l'anticorps monoclonal non spécifique.
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Hypertension artérielle :
- Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par Sandimmun. Si une hypertension artérielle apparaît, un traitement antihypertenseur adapté doit être instauré.
- Il est préférable d'administrer un antihypertenseur qui n'interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l'isradipine (cf Interactions).
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Élévation des lipides sanguins :
- Il a été rapporté que Sandimmun induit une élévation légère et réversible des lipides sanguins ; il est donc conseillé de doser les lipides avant le traitement puis après le premier mois de traitement. En cas d'élévation des lipides, un régime pauvre en graisses et, si nécessaire, une réduction de la dose doivent être envisagés.
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Hyperkaliémie :
- La ciclosporine augmente le risque d'hyperkaliémie, notamment chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal. Il convient de prendre des précautions lorsque la ciclosporine est associée à des épargneurs de potassium (par exemple diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [IEC], antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou à des médicaments contenant du potassium, ainsi que chez les patients suivant un régime riche en potassium. Un contrôle de la kaliémie est conseillé dans ces cas.
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Hypomagnésémie :
- La ciclosporine augmente la clairance du magnésium. Cela peut entraîner une hypomagnésémie symptomatique, notamment dans la période post-transplantation immédiate. Un dosage du magnésium sérique est de ce fait recommandé durant cette période, particulièrement en cas de symptômes et signes neurologiques. Si nécessaire, une supplémentation en magnésium peut être administrée.
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Hyperuricémie :
- La prudence est requise chez les patients présentant une hyperuricémie.
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Vaccins vivants atténués :
- Au cours du traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. Le recours à des vaccins vivants atténués doit être évité (cf Interactions).
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Interactions :
- La prudence est requise lors de l'administration concomitante de la ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent de façon importante les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (cf Interactions).
- Lors de l'initiation d'un traitement par la ciclosporine avec des substances qui augmentent les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique, la toxicité rénale doit être surveillée (cf Interactions). L'état clinique du patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. La surveillance des taux sanguins de ciclosporine et l'ajustement de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.
- Une utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée (cf Interactions).
- La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, de la glycoprotéine P, transporteur actif multispécifique d'efflux et des protéines de transport des anions organiques (OATP) et elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés qui sont des substrats de cette enzyme et/ou de ces transporteurs. La prudence est requise lors de l'administration concomitante de tels médicaments et de la ciclosporine ou une utilisation concomitante doit être évitée (cf Interactions).
- La ciclosporine augmente l'exposition aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines). En cas d'administration concomitante avec la ciclosporine, la dose des statines doit être réduite et une utilisation concomitante avec certaines statines doit être évitée conformément aux recommandations figurant dans leurs mentions légales. Le traitement par statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez les patients présentant des signes ou des symptômes de myopathie ou chez les patients présentant des facteurs de risque de lésions rénales sévères, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (cf Interactions).
- Après administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine a triplé et l'ASC de la ciclosporine a augmenté de 21 %. Aussi, l'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine doit être évitée. L'administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n'entraînait pas de changement de l'ASC de la lercanidipine, mais l'ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Cette association doit donc être donnée avec prudence, avec un intervalle d'au moins 3 heures.
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Utilisation pédiatrique dans des indications hors greffes :
- A l'exception du traitement du syndrome néphrotique, il n'y pas suffisamment d'expérience avec Sandimmun. Son utilisation chez l'enfant de moins de 16 ans dans des indications hors greffes autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée.
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Excipients à effet notoire :
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Ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl 35) :
Sandimmun contient du ricinoléate de macrogolglycérol (huile de ricin polyoxyl 35) qui peut provoquer de graves réactions allergiques.
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Éthanol :
Sandimmun contient 278 mg d'alcool (éthanol) par ml équivalant à 34,4 % v/v. Une dose de 100 mg de Sandimmun contient 556 mg d'éthanol, soit près de 14 ml de bière ou 6 ml de vin.
La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Grossesse
Il n'y a pas d'études cliniques adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant la ciclosporine. Il existe une quantité modérée de données sur l'utilisation de la ciclosporine chez les patientes enceintes issues de l'expérience post-commercialisation, y compris les protocoles thérapeutiques de greffe et la littérature publiée, la majorité des cas proviennent de receveurs de greffe.
Les femmes enceintes qui reçoivent un traitement immunosuppresseur après une greffe, y compris la ciclosporine et des protocoles thérapeutiques contenant de la ciclosporine, présentent un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines).
Des études sur le développement embryo-fœtal (EFD) chez le rat et le lapin avec la ciclosporine ont montré une toxicité embryo-fœtale à des doses inférieures à la dose maximale recommandée chez l'homme (maximum recommended human dose, MRHD) basée sur la surface corporelle (body surface area, BSA) (cf Sécurité préclinique).
Sandimmun ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque possible pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Sandimmun doit aussi être prise en compte chez la femme enceinte (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les données publiées par le National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent les issues de la grossesse chez les femmes greffées du rein (482), du foie (97) et du cœur (43) recevant de la ciclosporine. Les données ont rapporté des grossesses à terme avec un taux de naissances vivantes de 76 % et 76,9 %, et 64 % chez les greffés du rein, du foie et du cœur, respectivement. Un accouchement prématuré (< 37 semaines) a été signalé chez 52 %, 35 % et 35 % des receveurs d'une greffe de rein, de foie et de cœur, respectivement.
Les taux de fausses couches et de malformations congénitales majeures seraient comparables aux taux observés dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension maternelle, la prééclampsie, les infections ou le diabète n'a pas pu être exclu compte tenu des limites inhérentes aux registres et aux rapports de sécurité post-commercialisation.
Un nombre limité d'observations chez les enfants exposés à la ciclosporine in utero sont disponibles, jusqu'à un âge d'environ 7 ans. La fonction rénale et la tension artérielle de ces enfants étaient normales.
Allaitement
La ciclosporine est excrétée dans le lait maternel. Les mères traitées par Sandimmun ne doivent pas allaiter en raison du risque potentiel de Sandimmun de provoquer des effets indésirables graves chez le nouveau-né/nourrisson allaité. La décision doit être prise soit de s'abstenir d'allaiter, soit de s'abstenir du traitement, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour le nouveau-né/nourrisson et l'importance du traitement pour la mère.
Des données limitées ont montré que le rapport des concentrations de ciclosporine dans le lait par rapport au sang maternel était compris entre 0,17 et 1,4. Sur la base de la consommation de lait du nourrisson, la dose estimée la plus élevée de ciclosporine ingérée par un nourrisson entièrement allaité était d'environ 2 % de la dose maternelle ajustée au poids.
La teneur en éthanol des formulations de Sandimmun doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Fertilité
On dispose de données limitées sur l'effet de Sandimmun sur la fécondité humaine (cf Sécurité préclinique). Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles jusqu'à 15 mg/kg/jour (en dessous de la MRHD basée sur la surface corporelle) (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Sandimmun peut provoquer des troubles neurologiques et visuels (
cf Effets indésirables). Sandimmun peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s'impose lors de la conduite d'un véhicule à moteur ou de l'utilisation de machines.
Aucune étude sur les effets de Sandimmun sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
La DL50 de la ciclosporine administrée par voie orale est de 2329 mg/kg chez la souris, 1480 mg/kg chez le rat et > 1000 mg/kg chez le lapin. La DL50 lors de l'administration par voie intraveineuse est de 148 mg/kg chez la souris, 104 mg/kg chez le rat et 46 mg/kg chez le lapin.
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Symptômes :
- L'expérience en matière de surdosage aigu avec la ciclosporine est limitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu'à 10 g (environ 150 mg/kg) ont eu des conséquences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et, chez quelques patients, une altération modérément sévère et réversible de la fonction rénale. Toutefois, des symptômes graves d'intoxication ont été rapportés après un surdosage accidentel en ciclosporine par voie parentérale chez des nouveau-nés prématurés.
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Traitement :
- Dans tous les cas de surdosage, des mesures d'ordre général doivent être suivies et des traitements symptomatiques administrés. Dans les premières heures qui suivent une administration orale, les vomissements provoqués et le lavage gastrique peuvent être utiles. La ciclosporine est peu dialysable et n'est pas bien éliminée par hémoperfusion sur charbon actif.
La ciclosporine per os n'a pas montré d'effet tératogène chez le rat et le lapin (jusqu'à 300 mg/kg/jour). La ciclosporine était embryotoxique et fœtotoxique, comme l'indique la réduction du poids fœtal ainsi que les retards squelettiques associés. Les NOAELs (dose sans effet toxique observable) sont inférieures à la dose maximale recommandée, basée sur la surface corporelle. Des rates gestantes ayant reçu 6 et 12 mg/kg/jour de ciclosporine par voie intraveineuse (en dessous de la MRHD basée sur la surface corporelle), ont eu des fœtus avec une incidence accrue de communications interventriculaires.
Dans deux études publiées, des lapins exposés à la ciclosporine in utero (à la dose de 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée) ont présenté une réduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et l'installation progressive d'une insuffisance rénale jusqu'à l'âge de 35 semaines. Ces résultats n'ont pas été observés dans d'autres espèces et on ne connaît pas leur pertinence chez l'Homme.
Dans une étude sur le développement péri- et postnatal chez le rat, la ciclosporine a augmenté la mortalité pré- et post-implantation de la progéniture et réduit le gain de poids corporel des ratons survivants à la dose la plus élevée de 45 mg/kg/jour. Le NOAEL (no observed effect level) est inférieur au MRHD (maximum recommended human dose) basé sur la surface corporelle.
Dans une étude de fertilité chez les rats, aucun effet indésirable sur la fertilité et la reproduction n'a été observé jusqu'à 15 mg/kg/jour (en dessous de la MRHD basée sur la BSA) chez les rats mâles et femelles. De nombreux tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont été menés avec la ciclosporine et ils n'ont pas montré de potentiel mutagénique cliniquement pertinent.
Les études de carcinogénicité ont été conduites chez des rats et souris mâles et femelles. Dans l'étude de 78 semaines chez la souris à des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour, une tendance statistiquement significative à l'augmentation des lymphomes lymphocytiques a été trouvée chez les femelles et, chez les mâles qui avaient reçu la dose moyenne, l'incidence des carcinomes hépatocellulaires a été significativement supérieure aux valeurs témoins. Dans l'étude de 24 mois chez le rat à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg/jour, la fréquence d'adénomes langerhansiens a été statistiquement plus élevée chez les animaux traités à la dose faible que chez les témoins. La fréquence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes pancréatiques était indépendante de la dose administrée.
Sandimmun solution à diluer pour perfusion contient du ricinoléate de macrogolglycérol/huile de ricin polyoxyl 35, pouvant entraîner le décrochage du phtalate contenu dans le polychlorure de vinyl. Si possible, des récipients en verre doivent être utilisés pour la perfusion. Des récipients en plastique ne doivent être utilisés que s'ils sont conformes aux normes actuelles de la Pharmacopée européenne « Récipients stériles en matière plastique pour le sang humain et les produits du sang » ou « Récipients vides et stériles en matériau à base de polychlorure de vinyle plastifié pour le sang humain et les produits du sang ». Les récipients et bouchons ne doivent pas contenir d'huile de silicone ni de corps gras.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
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Durée de conservation :
- 4 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
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Après ouverture de l'ampoule :
- A utiliser immédiatement après la première ouverture de l'ampoule.
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Après la dilution :
- A utiliser immédiatement après dilution ou à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 24 heures sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
La solution doit être diluée dans une proportion de 1:20 à 1:100 avec une solution saline normale ou de glucose à 5 %, et administrée en perfusion intraveineuse lente de 2 à 6 heures. Les solutions pour perfusion diluées doivent être jetées après 24 heures.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. |
| AMM | 3400955457961 (1983, RCP rév 06.06.2023) 1 ml. |
Laboratoire 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
