RYEQO 40 mg/1 mg/0,5 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (rond, de 8 mm, jaune clair à jaune, portant le code « 415 » gravé sur une face et sans inscription sur l'autre face).
Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées de 14, chacune emballée dans un sachet, avec agent déshydratant.

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de rélugolix, 1 mg d'estradiol (sous forme hémihydratée) et 0,5 mg d'acétate de noréthistérone.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient environ 80 mg de lactose monohydraté.

Ryeqo est indiqué chez les femmes adultes en âge de procréer :

• dans le traitement des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins ;
• dans le traitement symptomatique de l'endométriose chez les femmes avec un antécédent de traitement médical ou chirurgical de leur endométriose (voir rubrique Pharmacodynamie).

Ryeqo ne doit être prescrit qu'après un diagnostic minutieux.

Examen médical/consultation

Avant d'instaurer ou de reprendre un traitement par Ryeqo, il convient de recueillir tous les antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux). La pression artérielle doit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé en tenant compte des contre-indications (voir rubrique Contre-indications) et des mises en garde d'utilisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Pendant le traitement, des bilans doivent être réalisés périodiquement conformément à la pratique clinique habituelle.

Toute contraception hormonale doit être arrêtée avant le début du traitement par Ryeqo (voir rubrique Contre-indications). Des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées pendant au moins un mois après le début du traitement. Une grossesse doit être exclue avant d'instaurer un traitement par Ryeqo.

Risque de maladies thromboemboliques

L'utilisation de médicaments contenant un œstrogène et un progestatif augmente le risque de thrombo-embolie veineuse ou artérielle (TEV ou TEA) par rapport à l'absence d'utilisation.

Le risque de TEV ou de TEA avec Ryeqo n'a pas été établi. Ryeqo contient un œstrogène et un progestatif à des doses inférieures à celles utilisées dans les contraceptifs hormonaux combinés, en association avec le rélugolix, un antagoniste des récepteurs de la GnRH (gonadotropin-releasing hormone) qui inhibe la sécrétion d'œstrogènes et de progestérone par les ovaires. Les taux d'estradiol avec Ryeqo se situent à un niveau observé au début de la phase folliculaire du cycle menstruel (voir rubrique Pharmacodynamie).

En cas de survenue d'une TEV ou d'une TEA, le traitement doit être arrêté immédiatement. Ryeqo est contre-indiqué chez les femmes ayant des antécédents de, ou présentant une thrombo-embolie veineuse ou artérielle (voir rubrique Contre-indications).

Facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les femmes utilisant un médicament à base d'œstrogène et de progestatif peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1. Facteurs de risque de TEV

Facteur de risque	Commentaire
Obésité (indice de masse corporelle [IMC] supérieur à 30 kg/m2)	L'élévation de l'IMC augmente considérablement le risque.
Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure ou traumatisme majeur	Dans ces situations, il est conseillé de suspendre le traitement (au moins quatre semaines à l'avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le traitement que deux semaines au moins après la complète remobilisation.
Antécédents familiaux (TEV) dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l'utilisation du médicament.
Autres affections médicales associées à la TEV	Cancer, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose.
Âge	En particulier au-delà de 35 ans.

L'augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications), et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu'elles utilisent Ryeqo.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

• gonflement unilatéral d'une jambe et/ou d'un pied ou le long d'une veine de la jambe ;
• douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n'être ressentie qu'en position débout ou lors de la marche ;
• sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l'embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

• apparition soudaine et inexpliquée d'un essoufflement ou d'une accélération de la respiration ;
• toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
• douleur thoracique aiguë ;
• étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d'événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Facteurs de risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de médicaments œstroprogestatifs et l'augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d'accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles chez les femmes utilisant un médicament à base d'œstrogène et de progestatif peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau 2 ci-dessous).

Tableau 2. Facteurs de risque de TEA

Facteur de risque	Commentaire
Âge	En particulier au-delà de 35 ans.
Tabagisme	Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser le médicament.
Hypertension artérielle
Obésité (indice de masse corporelle [IMC] supérieur à 30 kg/m2)	L'élévation de l'IMC augmente considérablement le risque.
Antécédents familiaux (TEA) dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l'utilisation du médicament.
Migraine	L'accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l'utilisation du médicament (qui peut être le prodrome d'un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d'arrêt immédiat du médicament.
Autres affections médicales associées à des événements indésirables vasculaires	Diabète, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé.

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu'elles utilisent Ryeqo.

Les symptômes d'un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

• apparition soudaine d'un engourdissement ou d'une faiblesse du visage, d'un bras ou d'une jambe, en particulier d'un côté du corps ;
• apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d'une perte d'équilibre ou de coordination ;
• apparition soudaine d'une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;
• apparition soudaine de difficultés à voir d'un œil ou des deux yeux ;
• céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
• perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu'il s'agit d'un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l'infarctus du myocarde peuvent inclure :

• douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d'oppression ou d'encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
• sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l'estomac ;
• sensation d'encombrement, d'indigestion ou de suffocation ;
• transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
• faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
• battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Risque de perte osseuse

Après une diminution initiale non cliniquement pertinente de la densité minérale osseuse (DMO), celle-ci s'est stabilisée après 12 à 24 semaines de traitement et est restée stable par la suite (mesurée jusqu'à 2 ans). La diminution moyenne des DMO au cours de la première année de traitement par Ryeqo a été de 0,69 %.

Cependant, une diminution supérieure à 3 % a été observée chez 21 % des patients.

Par conséquent, il est recommandé d'effectuer un examen DXA après les 52 premières semaines de traitement et, par la suite, lorsque cela est jugé approprié. En fonction du degré de modification de la DMO, il peut être nécessaire de reconsidérer les bénéfices et les risques de Ryeqo.

Avant l'instauration du traitement, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque de Ryeqo chez les patientes ayant des antécédents de fracture liée à un faible traumatisme ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse, y compris chez les patientes recevant un traitement susceptible d'affecter la DMO. Il est recommandé de réaliser un examen DXA avant de débuter le traitement par Ryeqo chez ces patientes. Ryeqo ne doit pas être débuté si le risque associé à la perte de DMO est supérieur au bénéfice potentiel du traitement.

Tumeurs hépatiques ou hépatopathie

Ryeqo est contre-indiqué chez les femmes présentant des tumeurs hépatiques, qu'elles soient bénignes ou malignes, ou une hépatopathie tant que les résultats des tests d'exploration de la fonction hépatique ne sont pas redevenus normaux (voir rubrique Contre-indications). Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'un ictère.

Lors des essais cliniques, des augmentations transitoires asymptomatiques de l'alanine aminotransférase (ALAT) sérique au moins 3 fois la limite supérieure de la plage de référence ont été observées chez < 1 % des participantes traitées par Ryeqo. Des tests d'exploration de la fonction hépatique dont les résultats sont très anormaux peuvent rendre nécessaire l'arrêt de l'utilisation de Ryeqo tant que ces résultats ne sont pas redevenus normaux.

Insuffisance rénale

L'exposition au rélugolix est augmentée chez les patientes atteintes d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique Pharmacocinétique), pour autant, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La quantité de rélugolix éliminée par hémodialyse n'est pas connue.

Modifications du flux menstruel

Les patientes doivent être informées que le traitement par Ryeqo entraîne généralement une diminution des pertes menstruelles ou une aménorrhée dans les deux premiers mois de traitement.

Lors de l'évaluation à la semaine 24, les femmes traitées par Ryeqo pour des fibromes utérins pouvaient présenter une aménorrhée (51,6 %), des saignements menstruels (15,4 %) ou des saignements irréguliers (31,9 %). Par ailleurs, lors des évaluations à la semaine 52 et à la semaine 104, une aménorrhée pouvait être observée respectivement chez 70,6 % et chez 58,3 % des femmes recevant Ryeqo.

Concernant les patientes souffrant d'endométriose, une aménorrhée pouvait être observée chez la majorité d'entre elles (65,2 %) lors de l'évaluation à la semaine 24, ce chiffre passant à 76,6 % lors de l'évaluation à la semaine 52 et à 82,3 % lors de l'évaluation à la semaine 104.

En cas de ménorragies persistantes, la patiente doit en informer son médecin.

Propriétés contraceptives de Ryeqo

Ryeqo confère une contraception adéquate lorsqu'il est utilisé pendant au moins un mois (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Cependant, les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que l'ovulation reprendra rapidement après l'arrêt du traitement. Par conséquent, une contraception alternative doit être débutée immédiatement après l'arrêt du traitement.

Diminution de l'aptitude à reconnaître une grossesse

Les femmes sous Ryeqo présentent fréquemment une aménorrhée ou une diminution de l'abondance, de l'intensité ou de la durée des menstruations.

Cette modification du flux menstruel peut altérer l'aptitude à reconnaître la survenue d'une grossesse en temps utile. Réaliser un test de grossesse en cas de suspicion de grossesse et arrêter le traitement si la grossesse est confirmée.

Prolapsus ou expulsion des fibromes utérins

Les fibromes utérins sous-muqueux sont fréquents (15 % à 20 % des femmes présentant des fibromes utérins) et certains de ces fibromes peuvent descendre via le col de l'utérus ou être expulsés, parfois avec une aggravation transitoire des saignements utérins. Les femmes chez lesquelles la présence de fibromes utérins sous-muqueux est connue ou suspectée doivent être informées du risque de prolapsus ou d'expulsion des fibromes utérins lorsqu'elles sont traitées par Ryeqo. Elles doivent contacter leur médecin en cas de réapparition des ménorragies après une amélioration des saignements survenue sous traitement par Ryeqo.

Dépression

Une surveillance attentive des femmes ayant des antécédents de dépression s'impose et le traitement par Ryeqo doit être interrompu en cas de réapparition d'une dépression à un stade sévère. Les données sont limitées concernant le lien entre Ryeqo ou d'autres médicaments contenant de l'estradiol et des progestatifs et la survenue d'une dépression ou l'exacerbation d'une dépression existante. Il est conseillé aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d'humeur ou de symptômes de dépression, y compris peu de temps après l'instauration du traitement.

Hypertension

Bien que de faibles augmentations de la pression artérielle aient été rapportées chez les femmes prenant Ryeqo, les augmentations cliniquement pertinentes sont rares. Cependant, en cas d'hypertension cliniquement significative persistante survenant au cours du traitement par Ryeqo, celle-ci doit être traitée et le bénéfice de la poursuite du traitement doit être évalué. Si le traitement par Ryeqo est interrompu, il peut être repris lorsque les valeurs tensionnelles se normalisent avec un traitement antihypertenseur.

Maladies de la vésicule biliaire

Des cas de survenue ou d'aggravation d'une maladie de la vésicule biliaire, d'une cholélithiase ou d'une cholécystite ont été rapportés avec l'utilisation d'œstrogènes et de progestatifs, y compris avec Ryeqo, mais les preuves d'un lien avec Ryeqo ne sont pas concluantes.

Analyses biologiques

L'utilisation d'œstrogènes et de progestatifs peut avoir une incidence sur les résultats de certaines analyses biologiques, notamment les paramètres biochimiques des fonctions hépatiques, thyroïdiennes, surrénaliennes et rénales, les concentrations plasmatiques des protéines (le transport), telles que la transcortine et les fractions de lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de la coagulation et fibrinolyse. Les variations observées restent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire.

Lactose

Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit congénital en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Femmes en âge de procréer

Ryeqo inhibe l'ovulation chez les femmes prenant la dose préconisée et permet une contraception adéquate. Il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception non hormonale pendant un mois après l'instauration du traitement et pendant sept jours suite à un oubli d'au moins deux comprimés consécutifs. L'utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que l'ovulation reprendra rapidement après l'arrêt du traitement par Ryeqo. Avant d'arrêter le traitement, il convient donc de discuter avec la patiente des méthodes de contraception appropriées et une autre contraception doit être débutée immédiatement après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du rélugolix chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'exposition au rélugolix en début de grossesse peut accroître le risque de fausse couche (voir rubrique Sécurité préclinique). Sur la base des effets pharmacologiques, on ne peut exclure un effet délétère sur la grossesse.

Ryeqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'une grossesse.

Il semble que le risque d'effets délétères ne soit pas augmenté ou soit faible chez les enfants nés de mères ayant pris par inadvertance des œstroprogestatifs comme contraceptif oral en début de grossesse. Le risque accru de TEV pendant la période du post-partum doit être pris en considération lors de la reprise du traitement par Ryeqo (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

Les données non cliniques ont mis en évidence l'excrétion du rélugolix dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique Sécurité préclinique). Il n'existe pas de données disponibles concernant l'excrétion du rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel chez la femme, ni sur leurs effets chez les nourrissons allaités. Des quantités détectables d'œstrogènes et de progestatifs ont été identifiées dans le lait maternel de femmes recevant un traitement par œstroprogestatif. Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement est contre-indiqué pendant l'utilisation de Ryeqo (voir rubrique Contre-indications) et pendant deux semaines après l'arrêt du traitement par Ryeqo.

Fertilité

Ryeqo inhibe l'ovulation et entraîne souvent une aménorrhée. L'ovulation et les menstruations réapparaîtront rapidement après l'arrêt du traitement (voir rubrique Pharmacodynamie).

Ryeqo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des doses uniques de rélugolix allant jusqu'à 360 mg (neuf fois la dose de 40 mg recommandée en clinique) ont été administrées à des hommes et des femmes en bonne santé et ont été généralement bien tolérées.

Des surdosages allant jusqu'à deux fois la dose recommandée ont été rapportés au cours du développement clinique du rélugolix en association avec l'estradiol et l'acétate de noréthistérone, sans notification d'événements indésirables.

Des soins de soutien sont recommandés en cas de surdosage. Les quantités de rélugolix, d'estradiol ou de noréthistérone éliminées par hémodialyse ne sont pas connues.

Aucun effet délétère grave n'a été rapporté après l'ingestion aiguë par de jeunes enfants de fortes doses de médicaments à base d'œstrogènes. Un surdosage d'estradiol et d'acétate de noréthistérone peut provoquer des nausées et des vomissements et une hémorragie de privation peut survenir chez les femmes.

Aucune étude non clinique n'a été réalisée avec le rélugolix en association avec l'estradiol et l'acétate de noréthistérone. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Chez les lapines gestantes ayant reçu des doses orales de rélugolix pendant la période d'organogenèse, des avortements spontanés et une perte de toute la portée ont été observés à des niveaux d'exposition (ASC) comparables à ceux obtenus en clinique à la dose humaine recommandée de 40 mg/jour. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n'a été observé chez les rats ; cependant, le rélugolix n'interagit pas de façon significative avec les récepteurs de la GnRH dans cette espèce.

Chez les animaux de laboratoire, une létalité embryonnaire a été observée avec l'estradiol ou le valérate d'estradiol, y compris à des doses relativement faibles ; des malformations de l'appareil génito-urinaire et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.

La noréthistérone, comme les autres progestatifs, a provoqué une virilisation des fœtus femelles chez les rats et les singes. Après administration de doses élevées de noréthistérone, des effets létaux ont été observés sur les embryons.

Allaitement

Chez les rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au jour 14 post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique deux heures après l'administration, avec une diminution à des taux faibles dans les 48 heures suivant la prise. La majorité de la radioactivité retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée.

Évaluation du risque environnemental

Les études portant sur l'évaluation du risque environnemental ont montré que ce médicament peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique Elimination/Manipulation)

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ce médicament peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique Sécurité préclinique). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I