| | par comprimé |
Eltrombopag olamine exprimé en eltrombopag
| 25 mg |
| ou | 50 mg |
| ou | 75 mg |
Excipients : Noyau : stéarate de magnésium, mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone, glycolate d'amidon sodique.
Pelliculage : cp à 25 mg : hypromellose (E464), macrogol 400 (E1521), dioxyde de titane (E171), polysorbate 80 (E433) ;
cp à 50 mg : hypromellose (E464), macrogol 400 (E1521), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer jaune (E172) ;
cp à 75 mg : hypromellose (E464), macrogol 400 (E1521), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer noir (E172).
Revolade est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (
cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).
Revolade est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (
cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).
Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron (
cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement prétraités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (
cf Pharmacodynamie).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thromboemboliques potentiellement d'issue fatale, chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas d'albumine ≤ 35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD » (« Model for End Stage Liver Disease ») ≥ 10, lorsqu'ils sont traités par eltrombopag en association avec un traitement à base d'interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤ 35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hépatite C avancée et uniquement lorsque les risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire.
-
Association avec des agents antiviraux à action directe :
- La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés dans le traitement de l'infection chronique par l'hépatite C.
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Risque d'hépatotoxicité :
- L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (cf Effets indésirables).
- Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. L'eltrombopag inhibe l'UGT1A1 et l'OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. L'eltrombopag doit être arrêté si les taux d'ALAT augmentent (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une fonction hépatique normale ou ≥ 3 fois la valeur initiale ou > 5 x LSN, la plus faible valeur étant retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont :
-
- progressifs, ou
- persistants pendant ≥ 4 semaines, ou
- associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou
- accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique.
- L'eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors de l'administration d'eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une aplasie médullaire sévère (AMS) et ayant une insuffisance hépatique, une dose d'initiation d'eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place (cf Posologie et Mode d'administration).
-
Décompensation hépatique (utilisation avec interféron) :
- Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou avec un score MELD ≥ 10 à l'initiation doivent être surveillés.
- Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose hépatique peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11 %) par rapport au bras placebo (6 %). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou avec un score MELD ≥ 10 à l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤ 35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. L'eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des caractéristiques du produit de l'interféron concerné doit servir de référence pour les critères d'arrêt. L'eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d'une décompensation hépatique.
-
Complications thrombotiques/thromboemboliques :
- Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 patients (4 %) traités par eltrombopag et 6 des 484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications thrombotiques/thromboemboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus < 1 % pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et la survenue de l'ETE n'a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥ 10 avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE que ceux avec des taux plus élevés d'albumine ; les patients âgés de ≥ 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes. L'eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d'ETE.
- Le risque d'ETE s'est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique (MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4 %) ayant une MHC et recevant l'eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes > 200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag. L'eltrombopag n'est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.
- Dans les études cliniques réalisées avec l'eltrombopag dans la TI, des événements thromboemboliques ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. L'eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolisme, incluant, mais non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d'immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (cf Posologie et Mode d'administration). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'ETE quelle qu'en soit l'étiologie.
- Aucun cas d'ETE n'a été identifié dans les études cliniques dans l'AMS réfractaire. Cependant, le risque relatif à ces évènements ne peut être exclu dans cette population de patients du fait du nombre limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une AMS (150 mg/jour) et étant donné la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette population de patients.
- L'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag, s'il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
-
Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag :
- Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par eltrombopag.
- Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant des cas graves et d'issue fatale, a été rapportée suite à l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et d'eltrombopag. Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme de saignement gastro-intestinal.
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Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse :
- L'eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d'augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.
- Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.
-
Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants :
- En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la progression d'hémopathies malignes existantes telles que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde.
- Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.
- Le diagnostic de la TI ou de l'aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.
- L'efficacité et la sécurité de Revolade n'ont pas été établies dans le cadre d'un traitement d'une thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le traitement des thrombopénies dues aux SMD.
-
Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d'AMS :
- Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d'AMS. Chez ces patients, l'augmentation du risque d'anomalies cytogénétiques lors d'un traitement avec l'eltrombopag n'a pas été démontrée. Dans l'étude clinique de phase II chez les patients atteints d'AMS réfractaire traités avec l'eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1 % des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.
- Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué) (ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6 % des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3e mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6e mois.
- Dans les études cliniques avec l'eltrombopag dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4 % des patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l'initiation du traitement par eltrombopag.
- Pour les patients atteints d'AMS réfractaires ou lourdement prétraités par un traitement immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont recommandés avant l'initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée.
-
Troubles oculaires :
- Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec l'eltrombopag chez le rongeur (cf Sécurité préclinique). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement par interféron (n = 1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s) au moment de l'initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8 % des patients du groupe eltrombopag et 5 % des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l'interféron, de la ribavirine et de l'eltrombopag (2 % dans le groupe eltrombopag et 2 % dans le groupe placebo). Les hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (prérétiniennes), sous la rétine (sous-rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière ophtalmique des patients.
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Allongement de l'intervalle QT/QTc :
- Une étude sur le QTc chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. L'allongement de l'intervalle QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de l'allongement de l'intervalle QTc n'est pas connue.
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Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag :
- En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec l'eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.
-
Population pédiatrique :
- Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s'appliquent également à la population pédiatrique.
-
Interférence avec les examens de laboratoire :
- L'eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d'interférer avec certains examens de laboratoire. Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à déterminer la validité du résultat.
-
Teneur en sodium :
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Grossesse :
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes :
Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement :
L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez l'animal ont montré que l'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (cf Sécurité préclinique) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/s'abstenir du traitement avec Revolade en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité :
La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient comparables à l'exposition humaine. Cependant, un risque chez l'Homme ne peut être exclu (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
L'eltrombopag a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'eltrombopag, incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.
En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. En cas de surdosage, l'administration par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater l'eltrombopag et d'en limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d'administration (cf Posologie et Mode d'administration).
Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une bradycardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le 2e et le 18e jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.
L'eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter l'élimination d'eltrombopag.
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Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées :
- L'eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie d'eltrombopag chez l'homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de cancérogenèse.
- L'apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines d'administration, et chez le rat après 28 semaines, à une exposition ≥ 6 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à une exposition 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et chez le rat après 39 semaines, à une exposition ≥ 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à une exposition 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Aux doses non tolérées chez des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d'administration), des opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l'exposition clinique humaine maximale chez des patients pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l'ASC. Toutefois, des cataractes n'ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses tolérées de 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de TI, sur la base de l'ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d'administration d'eltrombopag à 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
- Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée dans une étude de cancérogenèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible correspondait à 1,2 fois ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à la dose de 75 mg/jour, et 0,6 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour. Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines, à une exposition 4 et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 et 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l'exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
- Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 ou 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l'exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
- A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (> 10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et > 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse (rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n'a été observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration d'eltrombopag allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et ≤ 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
- Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Aucune modification osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans) à 4 fois ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
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Carcinogénicité et mutagénicité :
- L'eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). L'eltrombopag n'était ni mutagène, ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois ou 8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de la Cmax). Lors du test in vitro sur lymphome de souris, l'eltrombopag était marginalement positif (< 3 fois d'augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'homme.
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Toxicité de reproduction :
- L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents [12-17 ans] ayant une TI traités à 75 mg/jour, et équivalent à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement embryonnaire précoce ou le développement embryofœtal. De même aucun effet sur le développement embryofœtal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour, et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par eltrombopag a été associé à une embryolétalité (augmentation des pertes pré- et post-implantatoires), une diminution du poids des fœtus et du poids de l'utérus des femelles gravides durant l'étude de fertilité, une faible incidence de côtes cervicales, ainsi qu'une diminution du poids fœtal durant l'étude de développement embryofœtal. L'eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). L'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour, et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), n'a montré aucun impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F0) à des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d'effet sur la croissance, le développement, la fonction neurocomportementale ou reproductive de la descendance (F1). L'eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F1) tout au long de la période de prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F0), suggérant une exposition des ratons à l'eltrombopag via l'allaitement.
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Phototoxicité :
- Des études in vitro réalisées avec l'eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel ; toutefois, aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, et 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (≥ 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). De plus, une étude de pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité. Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique spécifique n'ayant pu être mise en place.
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Études chez l'animal juvénile :
- Des opacités oculaires à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage ont été observées. Aucune opacité oculaire n'a été observée à des doses tolérées (voir la sous-rubrique ci-dessus « Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées »). En conclusion et en tenant compte de la marge d'exposition basée sur l'ASC, un risque de cataracte liée à l'eltrombopag ne peut être exclu chez les patients pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant suggérer un risque supérieur de toxicité du traitement par l'eltrombopag chez les patients pédiatriques ayant une TI par rapport aux patients adultes ayant une TI.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
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Durée de conservation :
- 3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament soumis à prescription hospitalière. |
| Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en médecine interne, en gastro-entérologie et hépatologie, en infectiologie ou en pédiatrie. |
| Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. |
| AMM | EU/1/10/612/001 ; CIP 3400937458580 (RCP rév 12.05.2023) 14 cp à 25 mg. |
| EU/1/10/612/002 ; CIP 3400937458641 (RCP rév 12.05.2023) 28 cp à 25 mg. |
| EU/1/10/612/004 ; CIP 3400937458870 (RCP rév 12.05.2023) 14 cp à 50 mg. |
| EU/1/10/612/005 ; CIP 3400937458931 (RCP rév 12.05.2023) 28 cp à 50 mg. |
| EU/1/10/612/008 ; CIP 3400927642913 (RCP rév 12.05.2023) 28 cp à 75 mg. |
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| Prix : | 429,42 euros (14 comprimés à 25 mg). |
| 837,79 euros (28 comprimés à 25 mg). |
| 837,79 euros (14 comprimés à 50 mg). |
| 1641,24 euros (28 comprimés à 50 mg). |
| 2428,43 euros (28 comprimés à 75 mg). |
| Remb Séc soc à 65 % et Collect dans les indications : |
- traitement des patients adultes présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
- traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
- traitement des patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement prétraités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
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| Non remboursable et non agréé aux Collectivités à la date du 03.07.2023 (demandes à l'étude) chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis moins de 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines). |
| Non remb Séc soc et non agréé Collect dans l'indication « traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron ». |
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.
Laboratoire 
VIDAL Recos 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
