| | p 10 ml |
Zidovudine
| 100 mg |
Excipients : solution de maltitol (E965), glycérol, acide citrique, benzoate de sodium (E211), saccharine sodique, arôme fraise (contient du propylène glycol [E1520]), arôme sucre blanc (contient du propylène glycol [E1520]), eau purifiée.
Excipients à effet notoire : maltitol (6,4 g/10 ml), benzoate de sodium (20 mg/10 ml), propylène glycol (96 mg/10 ml).
- Retrovir solution buvable est indiqué dans le cadre d'associations antirétrovirales, pour le traitement de l'adulte et de l'enfant infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- La chimioprophylaxie par Retrovir est indiquée chez la femme enceinte, séropositive pour le VIH (après 14 semaines d'aménorrhée), dans la prévention de la transmission maternofœtale du VIH et dans la prophylaxie primaire de l'infection par le VIH chez le nouveau-né.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
La guérison de l'infection par le VIH n'est pas obtenue par la prise de Retrovir. En conséquence, l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients traités par Retrovir ou par un autre traitement antirétroviral.
L'utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine et de zidovudine doit être évitée (cf Interactions).
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Effets indésirables hématologiques :
- Les patients recevant Retrovir sont susceptibles de présenter une anémie (habituellement observée après 6 semaines de traitement par Retrovir mais survenant parfois plus tôt), une neutropénie (habituellement observée après 4 semaines de traitement mais survenant parfois plus tôt) et une leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie). Ces effets indésirables sont plus fréquents avec des posologies élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients ayant une insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH (cf Effets indésirables).
- Les paramètres hématologiques devront donc être étroitement surveillés. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, ce contrôle hématologique est généralement recommandé au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement et au minimum une fois par mois ensuite.
- Suivant l'état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle par exemple.
- Si l'on observe une diminution du taux d'hémoglobine entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) et 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou une diminution du nombre de neutrophiles entre 0,75 x 109/l et 1,0 x 109/l, la posologie quotidienne pourra être réduite jusqu'au retour à la normale de la fonction médullaire. Une interruption brève (2-4 semaines) du traitement par Retrovir peut accélérer ce retour à la normale. Le retour à une fonction médullaire normale s'observe habituellement en 2 semaines, après quoi, le traitement par Retrovir peut être repris à une posologie réduite. Chez les patients ayant une anémie sévère, en plus de l'ajustement posologique, il est parfois nécessaire de recourir à des transfusions (cf Contre-indications).
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Acidose lactique :
- Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).
- L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.
- L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement.
- Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.
- L'administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.
- Les patients à risque devront faire l'objet d'une étroite surveillance.
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Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero :
- Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
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Lipoatrophie :
- Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels que Combivir et Trizivir). Le traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d'une lipoatrophie.
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Poids corporel et paramètres métaboliques :
- Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
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Atteinte hépatique :
- Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, sans cirrhose (score de Child-Pugh de 5-6), la clairance de la zidovudine est similaire à celle observée chez les sujets sains. Par conséquent, aucun ajustement posologique de la zidovudine n'est nécessaire chez ces patients. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh de 7-15), il n'est pas possible d'émettre des recommandations posologiques spécifiques en raison de l'importante variabilité des expositions à la zidovudine observées. Par conséquent, la zidovudine n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.
- Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.
- Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (cf Posologie et Mode d'administration).
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Syndrome de restauration immunitaire :
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.
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Autres :
- En raison de l'existence connue d'interactions médicamenteuses, il conviendra d'avertir les patients des risques potentiels de l'automédication (cf Interactions).
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Utilisation chez les sujets âgés et les patients insuffisants rénaux ou hépatiques :
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Cf Posologie et Mode d'administration.
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Ostéonécrose :
- Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont cependant été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
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Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C :
- L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Interactions).
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Excipients :
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- Maltitol : les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Benzoate de sodium : l'augmentation de la bilirubinémie, en déplaçant la bilirubine de l'albumine, peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
- Sodium : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
- Propylène glycol : l'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Grossesse :
En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal (cf Sécurité préclinique), ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-fœtale du VIH.
Un nombre important de données chez des femmes enceintes (données issues de plus de 3000 grossesses exposées au cours du premier trimestre, et plus de 3000 grossesses exposées au cours des deuxièmes et troisièmes trimestres) n'indique aucun effet malformatif. Retrovir peut être utilisé pendant la grossesse si la situation clinique le justifie. Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.
Des données issues d'études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de la zidovudine sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). La substance active de Retrovir peut inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Un passage transplacentaire de la zidovudine a été observé chez l'Homme.
Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Fertilité :
Aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles n'a été observée après administration de doses orales de zidovudine allant jusqu'à 450 mg/kg/jour. Chez la femme, l'effet de Retrovir sur la fertilité est inconnu. Chez l'homme, il n'a pas été observé de modification du spermogramme (numération, morphologie, motilité) après traitement par Retrovir.
Allaitement :
Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était semblable dans le lait maternel et dans le sérum.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Aucune étude n'a évalué l'effet de Retrovir sur les performances de conduite ou la capacité à utiliser des machines. De par la pharmacologie de ce médicament, aucun effet délétère sur de telles activités n'est attendu.
Cependant, l'état clinique du patient et les effets indésirables de Retrovir doivent être gardés en mémoire pour définir l'aptitude des patients à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
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Symptômes et signes :
- Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été observé suite à un surdosage aigu à la zidovudine.
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Traitement :
- Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite, à la recherche d'éventuels effets toxiques (cf Effets indésirables), et recevoir un traitement comportant les mesures appropriées.
- L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'auront que peu d'effet sur l'élimination de la zidovudine, mais accélèreront celle du métabolite glucuronoconjugué.
- La suite de la prise en charge doit se faire selon les indications cliniques ou les recommandations du centre antipoison national, le cas échéant.
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Mutagenèse :
- La zidovudine n'est pas mutagène sur le test d'Ames mais elle l'est légèrement dans le test sur cellules de lymphome de souris. La réponse a été positive sur le test de transformation cellulaire in vitro.
- Un effet clastogène (altération chromosomique) a été observé in vitro sur des lymphocytes humains et in vivo chez le rat et la souris lors de tests du micronucleus, après administration de doses orales répétées. Une étude de cytogénicité, réalisée in vivo chez le rat, n'a pas montré d'anomalies chromosomiques. Une étude des lymphocytes du sang périphérique, provenant de 11 patients atteints du sida, a montré une fréquence de cassure chromosomique plus élevée chez les sujets recevant Retrovir que chez les sujets non traités. Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez l'adulte, y compris chez la femme enceinte, recevant de la zidovudine dans le traitement de l'infection par le VIH-1, ou dans la prévention de la transmission maternofœtale du VIH. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang du cordon chez les nouveau-nés dont la mère est traitée par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, à des doses équivalentes à celles administrées chez l'homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation plus importante des analogues nucléosidiques à l'ADN de divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères comparativement à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
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Cancérogenèse :
- Dans les études de cancérogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration par voie orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse intra-vaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur d'origine médicamenteuse n'a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.
- De plus, deux études de cancérogenèse transplacentaire ont été menées sur la souris. Dans une étude réalisée par le US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12e au 18e jour de gestation. Un an après la naissance, une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme) a été observée.
- Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10e jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et un délai d'apparition semblables à ceux de l'étude de cancérogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve comme quoi la zidovudine agit en tant qu'agent cancérigène transplacentaire.
- En conclusion, même si les données de cancérogenèse transplacentaire provenant de la première étude représentent un risque hypothétique, il a bien été prouvé que l'administration de zidovudine au cours de la grossesse réduit le risque de transmission maternelle du VIH à l'enfant non infecté.
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Toxicologie de la reproduction :
- Des études menées chez des rats et des lapins en gestation, recevant de la zidovudine par voie orale, à des doses allant jusqu'à 450 et 500 mg/kg/jour respectivement au cours de la période d'organogenèse n'ont mis en évidence aucun effet tératogène. Toutefois une augmentation statistiquement significative des résorptions fœtales a été observée chez des rats recevant 150 à 450 mg/kg/jour de zidovudine et chez des lapins recevant 500 mg/kg/jour de zidovudine.
- Une autre étude sur des rats, rapportée par la suite, a montré qu'une dose de 3000 mg/kg/jour, ce qui est très proche de la dose orale létale médiane (3683 mg/kg), entraînait une toxicité maternelle importante et une augmentation de l'incidence des malformations fœtales. Aucun effet tératogène n'a été observé dans cette étude aux plus faibles doses évaluées (600 mg/kg/jour ou moins).
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
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Durée de conservation avant ouverture :
- 2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Conserver le flacon dans le conditionnement extérieur.
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Après ouverture :
- Ne pas conserver plus d'un mois après ouverture du flacon.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Pas d'exigences particulières.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Prescription initiale hospitalière annuelle. |
| AMM | 3400933884246 (1992, RCP rév 19.09.2022) flacon avec seringue de 10 ml. |
| 3400936341593 (1992, RCP rév 19.09.2022) flacon avec seringue de 1 ml. |
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| Prix : | 25,73 euros (flacon 200 ml + seringue 10 ml). |
| 25,73 euros (flacon 200 ml + seringue 1 ml). |
| Remb Séc soc à 100 %. Collect. |
| Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD : | UCD 3400891541823 (fl avec ser 10 ml) : 22,07 euros. |
| UCD 3400892619088 (fl avec ser 1 ml) : 22,07 euros. |
| Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. |
Titulaire de l'AMM : VIIV Healthcare BV, Van Asch Van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Pays-bas.
Laboratoire 
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