RECARBRIO 500 mg/500 mg/250 mg pdre p sol p perf

Poudre pour solution pour perfusion à 500 mg/500 mg/250 mg (de couleur blanche à jaune pâle).
Flacon de 20 mL. Boîte de 25.

Chaque flacon contient de l'imipénème monohydraté équivalent à 500 mg d'imipénème, de la cilastatine sodique équivalent à 500 mg de cilastatine, et du relebactam monohydraté équivalent à 250 mg de relebactam.

Excipient(s) à effet notoire

La quantité totale de sodium dans chaque flacon est de 37,5 mg (1,6 mmol).

Recarbrio est indiqué dans :

• Le traitement des pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) chez les adultes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).
• Le traitement d'une bactériémie associée, ou suspectée d'être associée à une PN ou une PAVM chez les adultes.
• Le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez les adultes pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Ces réactions surviennent plus fréquemment chez des patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité à plusieurs allergènes. Avant d'instaurer un traitement par Recarbrio, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d'autres bêta-lactamines et à d'autres allergènes.

La survenue d'une réaction allergique à Recarbrio impose l'arrêt immédiat du traitement par Recarbrio. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par Recarbrio en raison du risque de toxicité hépatique (tel qu'une augmentation des transaminases, une insuffisance hépatique et une hépatite fulminante) (voir rubrique Effets indésirables).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par Recarbrio. Aucune adaptation posologique n'est requise (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Système nerveux central (SNC)

Des effets indésirables sur le SNC, tels que des convulsions, des états confusionnels et une activité myoclonique ont été rapportés lors du traitement par imipénème/cilastatine (des composants de Recarbrio), en particulier en cas d'administration d'imipénème à des doses supérieures aux doses recommandées. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale.

Augmentation du risque de convulsion liée à l'interaction avec l'acide valproïque

L'administration concomitante de Recarbrio et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée. Des antibiotiques n'appartenant pas à la famille des carbapénèmes doivent être envisagés pour le traitement des infections chez les patients dont les crises convulsives sont bien contrôlées sous acide valproïque ou valproate de sodium. Si l'administration de Recarbrio est nécessaire, un traitement anticonvulsivant supplémentaire doit être envisagé (voir rubrique Interactions).

Diarrhée associée à Clostridioides difficile (DACD)

Une diarrhée associée à Clostridioides difficile (DACD) a été rapportée avec Recarbrio. La sévérité d'une DACD peut varier d'une forme légère à la mise en jeu du pronostic vital. Ce diagnostic de DACD doit être envisagé chez tous les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de Recarbrio (voir rubrique Effets indésirables). Un examen attentif des antécédents médicaux est nécessaire dans la mesure où il a été rapporté une survenue de DACD plus de deux mois après l'administration d'antibiotiques.

En cas de DACD suspectée ou confirmée, l'arrêt du traitement par Recarbrio et l'administration d'un traitement spécifique vis-à-vis de C. difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Patients présentant une ClCr ≥ 150 mL/min

Sur la base de l'analyse de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique, la dose de Recarbrio recommandée chez les patients présentant une ClCr ≥ 90 mL/min peut ne pas être suffisante pour traiter les patients présentant une PN ou une PAVM et une ClCr > 250 mL/min., ou les patients présentant une IIAc ou IUc et une ClCr > 150 mL/min. Il conviendrait d'envisager l'utilisation d'alternatives thérapeutiques pour ces patients.

Insuffisance rénale

Une adaptation posologique est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Recarbrio chez les patients sous dialyse péritonéale.

Limites des données cliniques

Les patients immunodéprimés, y compris ceux présentant une neutropénie, ont été exclus des essais cliniques.

Pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique

Dans une étude unique menée dans les pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique, 6,2 % (33/535) des patients présentaient une bactériémie à l'inclusion.

Patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées

L'utilisation de Recarbrio pour traiter des patients présentant des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif pour qui les options thérapeutiques sont limitées est basée sur l'expérience avec l'imipénème/cilastatine, l'analyse de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de l'imipénème/cilastatine/relebactam, et sur des données limitées issues d'une étude clinique randomisée dans laquelle 21 patients évaluables ont été traités par Recarbrio et 10 patients évaluables ont été traités par la colistine et l'imipénème/cilastatine pour des infections causées par des bactéries non sensibles à l'imipénème.

Limites du spectre d'activité antibactérienne

L'imipénème n'exerce aucune activité contre Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) et Staphylococcus epidermidis résistant à la méticilline (SERM) ou contre Enterococcus faecium. Des antibiotiques différents ou additionnels doivent être utilisés si ces pathogènes sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

Le spectre d'inhibition du relebactam inclut les bêta-lactamases de classe A (notamment les bêta-lactamases à spectre étendu [BLSEs] et les carbapénémases Klebsiella pneumoniae [KPC]) et les bêta-lactamases de classe C dont les céphalosporinases produites par Pseudomonas (PDC). Le relebactam n'inhibe pas les carbapénémases de classe D telles qu'OXA-48 ou les métallo-bêta-lactamases de classe B telles que NDM (New Dehli metallo-bêta-lactamase) et VIM (Verona integron encoded metallo-bêta-lactamase) (voir rubrique Pharmacodynamie).

Micro-organismes non sensibles

L'utilisation d'imipénème/cilastatine/relebactam peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles, ce qui peut nécessiter l'interruption du traitement ou d'autres mesures appropriées.

Séroconversion du test à l'antiglobuline (test de Coombs)

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par l'imipénème/cilastatine/relebactam (voir rubrique Effets indésirables).

Régime contrôlé en sodium

Chaque flacon contient au total 37,5 mg de sodium (1,6 mmol), ce qui équivaut à 1,9 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) de 2 g de sodium par adulte. Ceci doit être pris en compte lors de l'administration de Recarbrio à des patients qui suivent un régime hyposodé.

Grossesse

Il n'a pas été mené d'études appropriées et bien contrôlées concernant l'utilisation d'imipénème, de cilastatine ou de relebactam chez la femme enceinte.

Les études menées chez l'animal avec l'imipénème/cilastatine ont montré une toxicité sur la reproduction chez les singes (voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Les études menées chez l'animal avec le relebactam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects au regard de la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Recarbrio ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'imipénème et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel.

On ne sait pas si le relebactam est excrété dans le lait maternel. Des données disponibles chez l'animal ont montré que le relebactam est excrété dans le lait de rates (voir rubrique Sécurité préclinique pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Recarbrio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible chez l'Homme concernant les effets potentiels de imipénème/cilastatine ou relebactam sur la fertilité masculine ou féminine. Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'imipénème/cilastatine ou du relebactam sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Recarbrio a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables sur le SNC, tels que des convulsions, des états confusionnels et une activité myoclonique, ont été rapportés lors du traitement par imipénème/cilastatine (des composants de Recarbrio), en particulier en cas d'administration d'imipénème à des doses supérieures aux doses recommandées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, la prudence s'impose en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

En cas de surdosage, arrêter Recarbrio, traiter les symptômes et initier un traitement d'appoint. L'imipénème, la cilastatine et le relebactam peuvent être éliminés par hémodialyse. Aucune information clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'hémodialyse pour traiter un surdosage.

Imipénème/cilastatine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Les études chez l'animal ont montré que la toxicité induite par l'imipénème, sous forme de molécule unique, était limitée au rein. La co-administration de cilastatine avec l'imipénème selon un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l'imipénème chez les lapins et les singes. Les données disponibles suggèrent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant l'entrée de l'imipénème dans les cellules tubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide, l'administration d'imipénème/cilastatine sodique à la dose de 40/40 mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicité maternelle, incluant vomissements, manque d'appétit, perte de poids, diarrhée, avortement spontané et mort dans certains cas. Lorsque des doses d'imipénème/cilastatine sodique (approximativement de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne recommandée en clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides, à une vitesse de perfusion intraveineuse simulant l'utilisation clinique chez l'Homme, l'intolérance maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, mais il a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Il n'a pas été mené d'études à long terme chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'imipénème/cilastatine.

Relebactam

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicité sur la reproduction ou de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme. Aucune étude de cancérogenèse n'a été conduite avec le relebactam.

Le relebactam administré par voie intraveineuse à des rates allaitantes à une dose de 450 mg/kg/jour (JG (Jour de Gestation) 6 à JL (Jour de Lactation) 14), était excrété dans le lait à une concentration d'environ 5 % des concentrations plasmatiques maternelles.

Les études chez l'animal montrent que le relebactam administré seul a causé une dégénérescence des tubules rénaux chez des singes à une exposition plasmatique 7 fois supérieure à celle de l'exposition plasmatique chez l'Homme à la dose maximale recommandée (DMRH). La dégénérescence des tubules rénaux s'est montrée réversible après arrêt du traitement. Il n'y avait aucun signe de néphrotoxicité à des expositions plasmatiques inférieures ou égales à 3 fois l'exposition plasmatique chez l'Homme à la DMRH.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Poudre sèche

30 mois.

Après reconstitution et dilution

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L'intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 2 heures.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation liées à la température.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique Durée de conservation.

Recarbrio se présente sous forme de poudre sèche en flacon à dose unique devant être reconstituée puis diluée en utilisant une technique aseptique avant perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessous :

• Afin de préparer la solution pour perfusion, le contenu du flacon doit être transféré dans 100 mL d'une solution pour perfusion appropriée (voir rubriques Incompatibilités et Durée de conservation) : chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, le glucose (également appelé dextrose) à 5 % peut être utilisé en remplacement.
• Prélever 20 mL (2 x 10 mL) de solvant dans une poche pour perfusion appropriée et en introduire 10 mL dans le flacon. La suspension reconstituée ne doit pas être administrée directement par perfusion intraveineuse.
• Après reconstitution, bien agiter le flacon et transférer la suspension obtenue dans les 80 mL restant dans la poche de perfusion.
• Ajouter les 10 mL de solvant pour perfusion restants dans le flacon et bien agiter afin de s'assurer que le contenu du flacon soit complètement transféré ; répéter le transfert de la suspension obtenue dans la solution pour perfusion avant l'administration. Agiter le mélange obtenu jusqu'à ce qu'il soit limpide.
• Les solutions reconstituées de Recarbrio peuvent être incolores à jaunes. Les variations de couleur dans cette gamme n'affectent pas l'activité du produit.
• Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une dose réduite de Recarbrio sera administrée en fonction de la ClCr du patient, comme indiqué dans le Tableau 7.
  Préparer 100 mL de solution pour perfusion comme indiqué ci-dessus. Sélectionner le volume (mL) de solution pour perfusion finale nécessaire pour la dose appropriée de Recarbrio comme indiqué dans le Tableau 7.

Les médicaments pour administration parentérale doivent être contrôlés visuellement afin de vérifier l'absence de particules et de coloration anormale avant l'administration, dès lors que la solution et son contenant le permettent. Jeter la solution en cas de coloration anormale ou de particules visibles.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicaments compatibles

La compatibilité physique de Recarbrio avec certains médicaments injectables a été évaluée dans deux solvants d'utilisation courante au niveau d'un site de perfusion en Y. Les médicaments compatibles avec le solvant compatible correspondant (c'est-à-dire solution injectable de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %) sont listés ci-dessous. Recarbrio ne doit pas être administré de façon concomitante au moyen de la même ligne intraveineuse (ou canule) que d'autres médicaments non listés ci-dessous car aucune donnée sur la compatibilité n'est disponible. Consulter respectivement les informations sur l'utilisation du (ou des) médicament(s) administré(s) de façon concomitante pour vérifier la compatibilité en vue d'une administration simultanée. Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous.

Liste des médicaments injectables compatibles pour utilisation avec un solvant injectable de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %

• dexmédétomidine
• dopamine
• adrénaline
• fentanyl
• héparine
• midazolam
• noradrénaline
• phényléphrine

Matériaux de poches et kits pour perfusion intraveineuse compatibles

Recarbrio est compatible avec les matériaux des poches et kits pour perfusion intraveineuse suivants. Tout matériau de poche ou kit pour perfusion intraveineuse non listé ci-dessous ne doit pas être utilisé.

Matériaux de poches pour perfusion intraveineuse

Polychlorure de vinyl (PVC) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène)

Matériaux de kits pour perfusion intraveineuse (avec tubulure)

PVC + Di-(2-éthylhéxyl)phtalate (DEHP) et PVC avec un revêtement en polyéthylène (PE)

Médicaments incompatibles

Recarbrio pour solution pour perfusion est physiquement incompatible avec le propofol dans du dextrose (également appelé glucose) à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %.