PURINETHOL 50 mg cp

Comprimé, jaune pâle, biconvexe, gravé « PT » et « 50 » de part et d'autre de la barre de cassure sur une face et lisse sur l'autre face.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

Flacon de 25, muni d'un bouchon de sécurité.

Pour un comprimé :

Mercaptopurine (sous forme monohydratée) : 50 mg

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 59 mg de lactose (monohydraté).

PURINETHOL est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant.

Il peut être utilisé dans les indications suivantes :

• leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)
• leucémies aiguës myéloblastiques (LAM).

La mercaptopurine est un agent cytotoxique actif et elle ne doit être utilisée que sous la supervision de médecins ayant l'expérience de l'administration de tels agents.

Suivi :

LA mercaptopurine ÉTANT FORTEMENT MYÉLOSUPPRESSIVE, DES NUMERATIONS FORMULES SANGUINES COMPLÈTES DOIVENT ÊTRE RÉALISÉES TOUS LES JOURS PENDANT L'INDUCTION D'UNE RÉMISSION. LES PATIENTS DOIVENT ÊTRE ÉTROITEMENT SURVEILLÉS PENDANT LE TRAITEMENT.

Cytotoxicité et surveillance hématologique

Le traitement par la mercaptopurine induit une suppression de la moelle osseuse entraînant une leucopénie et une thrombocytopénie, ainsi que, moins fréquemment, une anémie. Une surveillance minutieuse des paramètres hématologiques doit être menée durant le traitement. Les numérations de leucocytes et de plaquettes continuent à chuter après l'arrêt du traitement. Le traitement doit donc être interrompu immédiatement dès les premiers signes d'une chute anormalement importante des numérations. La myélosuppression est réversible si la mercaptopurine est arrêtée à temps.

Les patients présentant un déficit héréditaire en enzyme TPMT sont très sensibles à l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine et sont sujets à une myélosuppression après l'instauration du traitement par la mercaptopurine. Ce problème peut être aggravé par la co-administration d'autres substances actives qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine.

Certains laboratoires proposent des tests de dépistage du déficit en TPMT, bien qu'il n'ait pas été démontré que ces tests permettent d'identifier tous les patients exposés à un risque de toxicité sévère.

Il est donc nécessaire de surveiller très étroitement les numérations sanguines. Des réductions substantielles des doses sont en général nécessaires chez les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, afin d'éviter la survenue d'une myélosuppression engageant le pronostic vital.

Une association entre une activité réduite de la TPMT et la survenue de leucémies et myélodysplasies secondaires est possiblement suspectée chez des patients recevant de la mercaptopurine en association à d'autres cytotoxiques (voir rubrique Effets indésirables).

Il est donc conseillé d'intensifier la surveillance hématologique du patient lors du changement de formulation pharmaceutique.

Immunodépression

L'immunisation par un vaccin à virus vivant peut induire une infection chez des hôtes immunodéprimés. Dès lors, les immunisations par des vaccins à virus vivants sont déconseillées. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccin à virus vivant avant d'avoir été considérés comme capables de répondre au vaccin. Le délai entre l'arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l'intensité et du type des médicaments immunosuppresseurs, de la maladie sous-jacente, ainsi que d'autres facteurs.

L'administration concomitante de ribavirine et de mercaptopurine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité et augmenter la toxicité de la mercaptopurine (voir rubrique Interactions).

Pendant la période d'induction de la rémission de la leucémie myéloide aiguë, le patient peut traverser une période d'aplasie médullaire relative ; il est donc important de prévoir des mesures de soutien adéquates.

La posologie de mercaptopurine pourrait devoir être réduite lorsque cet agent est associé à d'autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire correspond à une myélosuppression (voir rubrique Interactions : agents myélosuppresseurs).

Hépatotoxicité

La mercaptopurine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés chaque semaine en cours de traitement. Une surveillance plus fréquente peut être conseillée pour les patients souffrant de troubles hépatiques préexistants ou recevant d'autres thérapies potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé qu'il doit interrompre immédiatement la prise de mercaptopurine s'il présente un ictère (voir rubrique Effets indésirables).

Toxicité rénale

Pendant l'induction d'une rémission, lorsque la lyse rapide des cellules se produit, les niveaux d'acide urique dans le sang et l'urine doivent être surveillés car une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent se développer, avec un risque de néphropathie de l'acide urique. Une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent minimiser les complications rénales potentielles.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

L'administration de mercaptopurine s'effectuera avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Pancréatite lors d'utilisation hors indication chez les patients présentant une maladie inflammatoire de l'intestin

La fréquence de survenue d'une pancréatite chez les patients traités pour une maladie inflammatoire de l'intestin (utilisation hors indication) est comprise entre ≥ 1/100 et < 1/10 (« fréquent »).

Mutagénicité et cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la mercaptopurine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé que l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.

Il convient donc d'être prudent lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, certains d'issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV).

Des augmentations d'aberrations chromosomiques ont été observées au niveau des lymphocytes périphériques de patients leucémiques, chez un patient atteint d'hypernéphrome ayant reçu une dose non précisée de mercaptopurine et chez des patients atteints de troubles rénaux chroniques traités à des doses de 0,4 à 1,0 mg/kg/jour.

En raison de son action sur l'acide désoxyribonucléique (ADN) cellulaire, la mercaptopurine est potentiellement carcinogène et il faut donc tenir compte du risque carcinogène théorique lié à ce traitement.

Deux cas d'apparition de leucémie aiguë non-lymphatique ont été documentés chez les patients ayant reçu de la mercaptopurine en combinaison avec d'autres médicaments, pour des troubles non néoplasiques. Un seul cas a été rapporté où un patient traité par mercaptopurine pour un idiophagédénisme a développé une leucémie aiguë non-lymphatique. Mais il n'est pas possible de savoir si la mercaptopurine en est réellement la cause.

Un patient souffrant de la maladie de Hodgkin traité par mercaptopurine et par plusieurs agents cytotoxiques supplémentaires a développé une leucémie myéloïde aiguë.

Douze ans et demi après un traitement par mercaptopurine pour la myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique.

Des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin* traités par azathioprine (prodrogue de la mercaptopurine) ou par mercaptopurine, avec ou sans traitement concomitant par anticorps anti-TNF alpha. Ce type de lymphome T est rare, agressif et généralement d'issue fatale (voir également rubrique Effets indésirables).

* maladie inflammatoire de l'intestin (MII) est une indication non autorisée pour PURINETHOL.

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d'affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) (indication non autorisée). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de le développer en cas d'utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par mercaptopurine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l'EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

L'administration d'analogues des purines, d'azathioprine et de mercaptopurine, peut interférer avec la voie de la niacine, pouvant aboutir potentiellement à une carence en acide nicotinique (pellagre). Quelques cas ont été rapportés lors de l'utilisation d'azathioprine et de mercaptopurine, en particulier chez les patients atteints de MICI (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). Le diagnostic de pellagre doit être envisagé chez tout patient présentant une éruption cutanée pigmentée localisée (dermatite), une gastroentérite (diarrhée) ou des déficits neurologiques, y compris un déclin cognitif (démence). Un traitement médical approprié avec supplémentation en niacine/nicotinamide doit être mis en place, et une réduction de la dose ou un arrêt de l'azathioprine doit être envisagé.

Infections

Les patients traités par la mercaptopurine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu'à une réactivation virale. Les maladies infectieuses et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.

Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l'hépatite B. Dans le cas où il y aurait des résultats positifs confirmés à ces tests sérologiques, les directives locales devront être mises en place, y compris un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la mercaptopurine pour une LAL.

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par la mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d'environ 10 % chez les personnes originaires d'Asie de l'Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Population pédiatrique :

Des cas d'hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LAL recevant de la mercaptopurine (voir rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas rapportés, il s'agissait d'enfants âgés de moins de six ans, ou présentant un faible indice de masse corporelle.

Interactions

Inhibiteurs de la xanthine oxydase :

Les patients traités par des inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l'allopurinol, l'oxypurinol ou le thiopurinol en association avec la mercaptopurine ne doivent recevoir que 25 % de la dose habituelle de mercaptopurine car l'allopurinol ralentit le catabolisme de la mercaptopurine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Anticoagulants oraux :

En cas d'administration concomitante d'anticoagulants oraux et de mercaptopurine, il est recommandé d'intensifier la surveillance de l'INR (rapport normalisé international) (voir rubrique Interactions).

Déficit en TPMT

La mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Certaines personnes présentant un déficit héréditaire en enzyme TPMT peuvent être particulièrement sensibles à l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine, et sont susceptibles de développer une myélosuppression rapide après l'instauration du traitement par mercaptopurine. La myélosuppression peut-être aggravée par la co-administration de médicaments qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine.

Une association possible entre une activité réduite en TPMT et la survenue de leucémies secondaires et de myélodysplasies secondaires a été rapportée chez les personnes recevant de la mercaptopurine en association avec d'autres cytotoxiques (voir rubrique Effets indésirables).

Environ 0,3 % (1:300) des patients comptent deux allèles non-fonctionnels (homozygotes déficients) du gène TPMT et ont une activité enzymatique peu ou pas détectable. Environ 10 % des patients ont un allèle de TPMT non fonctionnel (hétérozygote) conduisant à une activité TPMT faible ou intermédiaire, et environ 90 % des sujets ont une activité TPMT normale avec deux allèles fonctionnels. Un groupe représentant environ 2 % des patients présente une activité très élevée de la TPMT. Certains laboratoires proposent des tests de dépistage de déficit en TPMT, mais il n'a pas été démontré que ces derniers permettent d'identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite de la numération formule sanguine reste nécessaire.

Résistance croisée :

Une résistance croisée entre la mercaptopurine et la 6-thioguanine existe.

Hypersensibilité :

L'azathioprine est une pro-drogue de la mercaptopurine, il n'est pas recommandé aux patients suspectés d'avoir déjà présenté une réaction d'hypersensibilité à la mercaptopurine d'utiliser l'azathioprine.

L'utilisation d'azathioprine peut être envisagée si un bilan allergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la mercaptopurine et non à l'azathioprine.

De même pour les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité à l'azathioprine, ils doivent bénéficier d'un bilan allergologique confirmant l'absence d'hypersensibilité à la mercaptopurine avant de commencer le traitement par mercaptopurine.

Syndrome de Lesch-Nyhan :

Des preuves limitées suggèrent que ni la mercaptopurine, ni sa pro-drogue l'azathioprine ne sont efficaces chez les patients atteints du syndrome de Lesch-Nyhan, une maladie héréditaire grave, mais rare, caractérisée par un déficit complet en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase. L'utilisation de mercaptopurine ou d'azathioprine est déconseillée chez ces patients.

Exposition aux UV :

Les patients traités par mercaptopurine présentent un risque de photosensibilisation. L'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée, et il est recommandé aux patients de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire avec un indice de protection élevé.

Excipients :

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Précautions pour une manipulation sûre des comprimés de mercaptopurine

Voir rubrique Elimination/Manipulation.

Contraception chez les hommes et les femmes :

La preuve de la tératogénicité de la mercaptopurine chez l'homme est ambiguë. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces durant le traitement et pendant au moins trois mois après avoir reçu la dernière dose. Des études pré-cliniques indiquent des effets embryotoxiques et embryolétaux (voir rubrique Sécurité préclinique).

Grossesse :

La mercaptopurine ne doit pas être administrée aux patientes enceintes ou susceptibles de l'être sans une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

La transmission transplacentaire et transamniotique de la mercaptopurine et de ses métabolites de la mère au fœtus a été démontrée.

Des cas de naissance prématurée et de faible poids ont été signalés après une exposition maternelle à la mercaptopurine. Des anomalies congénitales et des cas d'avortements spontanés après une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. Des anomalies congénitales multiples ont été signalées suite au traitement de la mère par la 6-mercatopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Un rapport épidémiologique plus récent suggère qu'il n'y a pas d'augmentation du risque de naissances avant terme, de faible poids à la naissance à terme ou d'anomalies congénitales chez les femmes exposées à la mercaptopurine pendant la grossesse.

Il est recommandé que les femmes et les nouveau-nés exposés à la mercaptopurine pendant la grossesse soient surveillés pour détecter des troubles hématologiques et du système immunitaire.

Allaitement :

La mercaptopurine a été identifiée dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes sous traitement par l'azathioprine ; les femmes sous mercaptopurine ne doivent donc pas allaiter.

Fertilité :

L'effet du traitement par la mercaptopurine sur la fécondité humaine n'est pas connu, mais il existe des rapports faisant état d'une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence. Une oligospermie profonde transitoire a été rapportée à la suite d'une exposition à la mercaptopurine en association avec des corticostéroïdes.

Exposition maternelle :

Des enfants normaux sont nés après un traitement par mercaptopurine comme agent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cette dernière a été administrée avant la conception ou après le premier trimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ont été observés après l'exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées après un traitement maternel à la mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Exposition paternelle :

Des anomalies congénitales et des avortements spontanés ont été observés après exposition paternelle à la mercaptopurine.

Il n'existe pas de données sur l'effet de la mercaptopurine sur la conduite ou la capacité à utiliser des machines. Un effet négatif sur ces activités ne peut être prédit à partir de la pharmacologie de ce médicament.

Symptômes et signes cliniques

Des effets gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie sont les symptômes précoces d'un surdosage. Le principal effet toxique se situe au niveau de la moelle osseuse, et il en résulte une myélosuppression. La toxicité hématologique est susceptible d'être plus profonde en cas de surdosage chronique que lors d'une prise unique de mercaptopurine. Des troubles hépatiques et une gastro-entérite peuvent également survenir.

Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase sont administrés en association avec la mercaptopurine (voir la section Interactions).

Prise en charge

Il n'existe aucun antidote connu, il faut donc surveiller étroitement la numération formule sanguine et, si nécessaire, mettre en place un traitement symptomatique associé à l'administration d'une transfusion sanguine adéquate.

Des mesures interventionnelles, comme l'utilisation de charbon actif et le lavage gastrique, peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de mercaptopurine si elles n'ont pas été mises en œuvre dans les 60 minutes suivant l'ingestion.

Pour le reste, la prise en charge sera basée sur les indications cliniques ou sur les recommandations du Centre Antipoison national, le cas échéant.

Génotoxicité

La mercaptopurine, à l'instar d'autres antimétabolites, est mutagène et provoque des aberrations chromosomiques in vitro et in vivo chez la souris et le rat.

Carcinogénicité

Du fait de son potentiel génotoxique, la mercaptopurine est potentiellement cancérigène.

Tératogénicité

La mercaptopurine est responsable d'une embryolétalité et de graves effets tératogènes chez la souris, le rat, le hamster et le lapin, à des doses qui ne sont pas toxiques pour la mère. Chez toutes les espèces, le degré d'embryotoxicité et le type de malformations dépendent de la dose et du stade de la gestation au moment de l'administration.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Précautions de manipulation

Il est recommandé de manipuler les comprimés de mercaptopurine conformément aux recommandations et/ou aux réglementations locales en vigueur pour le traitement et l'élimination des agents cytotoxiques.

Toute personne doit se laver les mains avant et après l'administration et la manipulation du PURINETHOL.

Afin de diminuer le risque d'exposition, les patients et les professionnels de santé doivent porter des gants jetables lors de la manipulation du PURINETHOL.

Eviter tout contact du PURINETHOL avec la peau ou les muqueuses. Si PURINETHOL entre en contact avec la peau ou les muqueuses, celles-ci doivent être lavées immédiatement avec du savon et de l'eau.

Les femmes enceintes, planifiant de l'être ou les femmes qui allaitent ne doivent pas manipuler le PURINETHOL (voir section Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Les parents, professionnels de santé et patients doivent tenir hors de la vue et de la portée des enfants le PURINETHOL, de préférence dans une armoire verrouillée. Des ingestions accidentelles peuvent être fatales pour l'enfant.

Elimination

PURINETHOL est un cytotoxique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I