PREMINOR 10 mg/5 mg gél

Gélule (capsule de gélatine dure, taille 1, tête rose foncé opaque, corps blanc opaque, avec impression noire « R 10 mg A 5 mg », contenant une poudre blanche ou blanc cassé).
Boîte de 30, sous plaquettes.

Pour une gélule :

Ramipril : 10 mg
Amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine) : 5 mg

PREMINOR est indiqué dans le traitement de l'hypertension, en thérapie de substitution chez les adultes bien contrôlés avec les produits individuels administrés simultanément au même niveau de dose que dans la combinaison, mais en comprimés séparés.

Liées au Ramipril

Populations spéciales

Grossesse :

Les IEC, comme le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC/ARA II soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec IEC/ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré (voir rubriques Contre-indications et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Patients à risque particulier d'hypotension

- Patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement activé sont exposés à un risque de chute aiguë importante de la pression sanguine et d'une détérioration de la fonction rénale due à l'inhibition de l'IEC, surtout lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois, ou lors d'une première augmentation de la posologie.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone doit être attendue, et une surveillance médicale est nécessaire, avec une surveillance de la pression artérielle, notamment dans les cas suivants :

• patients présentant une hypertension sévère
• patients présentant une insuffisance cardiaque congestive décompensée
• patients présentant une obstruction hémodynamique significative de l'éjection ou du remplissage ventriculaire gauche (notamment sténose aortique ou mitrale)
• patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale avec second rein fonctionnel
• patients avec cirrhose du foie et/ou ascite
• patients subissant une chirurgie majeure ou en cours d'anesthésie avec des agents induisant une hypotension.

Il est généralement recommandé de corriger la déshydratation, l'hypovolémie ou la déplétion électrolytique avant l'instauration du traitement (chez les patients avec insuffisance cardiaque, il convient cependant d'évaluer soigneusement le risque de surcharge volumique).

- Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des données démontrent que l'utilisation concomitante d'IEC, d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène majore le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë). La stratégie de double blocage du SRAA par l'utilisation combinée d'IEC, d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène n'est donc pas recommandée (voir rubriques Interactions et Pharmacodynamie).

Si un traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il ne doit survenir que sous la surveillance d'un spécialiste et sera soumis à une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle. Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

- Insuffisance cardiaque transitoire ou persistante post-infarctus du myocarde.

- Patients à risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d'hypotension aiguë.

Population de patients âgés

Voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Chirurgie

Il est recommandé d'interrompre le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comme le ramipril un jour avant toute intervention chirurgicale si cela est possible.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale doit être évaluée avant et pendant le traitement, et la posologie ajustée en particulier au cours des premières semaines de traitement. Une surveillance particulièrement étroite est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il existe un risque d'atteinte de la fonction rénale, en particulier chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale.

Angio-œdème

Des cas d'angio-œdèmes ont été rapportés chez des patients traités par IEC, notamment avec le ramipril (voir rubrique Effets indésirables). En cas d'angio-œdème, l'administration de ramipril doit être arrêtée.

Un traitement d'urgence doit être rapidement instauré. Le patient devra être gardé en observation pendant au moins 12 à 24 heures et ne pourra quitter l'hôpital qu'après la disparition complète des symptômes.

Des cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez des patients traités avec des IEC, notamment avec le ramipril (voir rubrique Effets indésirables). Ces patients présentaient une douleur abdominale (avec ou sans nausées ou vomissements).

L'usage concomitant d'IEC et de sacubitril/valsartan est contre-indiqué en raison d'un risque majoré d'angio-œdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être initié moins de 36 heures suivant la dernière dose de PREMINOR. Le traitement par PREMINOR ne doit pas être initié moins de 36 heures suivant la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubrique Contre-indications et Interactions)

L'usage concomitant d'IEC et de racécadotril, d'inhibiteur de mTOR (sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et de vildagliptine peut augmenter le risque d'angiooedème (gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique Interactions). Le traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine doit être instauré avec prudence chez les patients déjà traités par IEC. En conséquence, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est requise avant l'instauration d'un traitement concomitant par IEC et racécadotril

Réactions anaphylactiques pendant une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes à des venins d'insecte et à d'autres allergènes sont plus élevées sous traitement par IEC. Une suspension temporaire du ramipril doit être envisagée avant la désensibilisation.

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités avec des IEC, notamment avec le ramipril. Les patients qui présentent un risque de développement d'hyperkaliémie sont les insuffisants rénaux, les patients âgés (> 70 ans), les patients avec diabète sucré non contrôlé, et les patients qui utilisent des sels de potassium, des diurétiques d'épargne potassique ou d'autres substances actives induisant une augmentation du taux plasmatique de potassium, et les patients qui présentent des troubles comme une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë ou une acidose métabolique. Si une utilisation concomitante des médicaments mentionnés ci-dessus est considérée nécessaire, il est recommandé de surveiller régulièrement le taux sérique de potassium (voir rubrique Interactions).

Hyponatrémie

Un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) et une hyponatrémie subséquente ont été observés chez des patients traités par ramipril. Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sériques de sodium chez les patients âgés et les autres patients à risque d'hyponatrémie.

Potassium sérique

Les IEC peuvent induire une hyperkaliémie dans la mesure où ils inhibent la libération d'aldostérone. Cet effet est généralement non significatif chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou ceux prenant des suppléments de potassium (incluant les substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole, également appelé triméthoprime/sulfaméthoxazole, et en particulier des antagonistes de l'aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant des IEC, et le taux sérique de potassium ainsi que la fonction rénale doivent être surveillés (voir rubrique Interactions)

Neutropénie/agranulocytose

De rares cas de neutropénie/agranulocytose, ainsi que de thrombocytopénie et d'anémie, ont été rapportés, ainsi que des cas de dépression médullaire. Il est recommandé de surveiller la numération des globules blancs afin de pouvoir détecter une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au début du traitement et chez les patients qui présentent une altération de la fonction rénale, chez ceux atteints d'une maladie concomitante du collagène (par ex. lupus érythémateux ou sclérodermie) et chez ceux traités par d'autres médicaments susceptibles de modifier la formule sanguine (voir rubriques Interactions et Effets indésirables).

Différences ethniques

Les IEC peuvent induire un taux plus élevé d'angio-œdèmes chez les patients à peau noire que chez les autres patients. Comme d'autres IEC, le ramipril peut être moins efficace pour réduire la pression artérielle des patients à peau noire que chez les autres patients, peut-être en raison d'une prévalence plus élevée d'hypertension associée à un faible taux de rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

Des cas de toux ont été rapportés avec l'utilisation d'IEC. Cette toux est typiquement non productive, persistante, et disparaît après l'arrêt du traitement. Le diagnostic différentiel de la toux doit envisager une toux induite par un IEC.

Liées à l'amlodipine

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'amlodipine au cours d'une crise hypertensive n'ont pas été établies.

Populations spéciales

Patients atteints d'insuffisance cardiaque

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec prudence. Dans une étude à long terme contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires était supérieure dans le groupe traité par amlodipine comparé au groupe placebo (voir rubrique Pharmacodynamie). Les inhibiteurs calciques, incluant l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, car ils peuvent majorer le risque d'événements cardiovasculaires futurs et la mortalité.

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La demi-vie de l'amlodipine est prolongée et les valeurs de l'ASC sont plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. L'amlodipine doit donc être initiée avec précaution au plus bas de l'éventail des doses et la prudence est recommandée, tant au début du traitement que lors de l'augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Population de patients âgés

Chez les patients âgés, l'augmentation posologique doit être faite avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Patients présentant une insuffisance rénale

L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélés au degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.

PREMINOR n'est pas recommandé au cours du premier trimestre de grossesse et est contre-indiqué au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.

PREMINOR n'est pas recommandé pendant l'allaitement. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement, ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par PREMINOR doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par amlodipine pour la mère.

Grossesse

Liées au Ramipril

L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée au cours du premier trimestre de grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation d'IEC est contre-indiquée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes ; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.

L'exposition à un IEC au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Sécurité préclinique). En cas d'exposition à des IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie du fœtus pour vérifier la fonction rénale et le crâne. Les nourrissons dont la mère a pris des IEC doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Liées à l'amlodipine

Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.

Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique Sécurité préclinique).

L'utilisation au cours de la grossesse n'est recommandée que si aucune alternative plus sûre n'est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Liées au Ramipril

Compte tenu du manque de données disponibles concernant l'utilisation du ramipril pendant l'allaitement (voir rubrique Pharmacocinétique), le ramipril n'est pas recommandé pendant l'allaitement et il est préférable d'utiliser d'autres traitements présentant des profils de sécurité mieux établis, en particulier lors de l'allaitement de nouveau-nés ou de prématurés.

Liées à l'amlodipine

L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée dans un intervalle interquartile de 3-7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine chez les nourrissons n'est pas connu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par l'amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par l'amlodipine pour la mère.

Fertilité

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique Sécurité préclinique).

PREMINOR peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains effets secondaires (par exemple des symptômes de diminution de la pression sanguine comme des vertiges, des céphalées ou une fatigue) peuvent affecter la capacité de concentration et de réaction du patient, et donc constituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (comme la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine).

Ces effets peuvent survenir plus particulièrement au début du traitement ou lors de changement d'un médicament à un autre. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.

Il n'existe pas d'informations sur le surdosage avec Ramipril/Amlodipine chez l'homme.

Liées au Ramipril

Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent être une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, choc), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. Les mesures proposées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à rétablir la stabilité hémodynamique, notamment l'administration d'agonistes alpha1-adrénergiques ou d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

Liées à l'amlodipine

Chez l'homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel est limitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Des cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rarement signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine qui peut apparaître de façon retardée (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance ventilatoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l'amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une élévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à la condition qu'il n'existe aucune contre-indication à son emploi. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration d'amlodipine 10 mg a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine. Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

Liées au Ramipril

Le ramipril par voie orale s'est avéré dénué de toxicité aiguë chez les rongeurs et le chien.

Des études d'évaluation de l'administration orale chronique ont été menées sur le rat, le chien et le singe.

Des signes de modifications des électrolytes plasmatiques et de l'hémogramme ont été observés dans ces 3 espèces.

Suite à l'activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophie marquée de l'appareil juxtaglomérulaire a été observée chez le chien et le singe à partir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j.

Le rat, le chien et le singe ont toléré des doses quotidiennes de respectivement 2, 2,5 et 8 mg/kg/j, sans présenter d'effets nocifs.

Les études de toxicologie de la reproduction menées sur le rat, le lapin et le singe n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène.

La fécondité n'était pas affectée chez les rats mâles et femelles.

L'administration de ramipril à des rats femelles pendant la période fœtale et la lactation a provoqué des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet du rein) dans les portées avec des doses quotidiennes supérieures ou égales à 50 mg/kg de poids corporel.

Une étude approfondie du potentiel mutagène, basée sur plusieurs systèmes de test, n'a mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène ou génotoxique du ramipril.

Un endommagement irréversible des reins a été observé chez de très jeunes rats auxquels une dose unique de ramipril avait été administrée.

Liées à l'amlodipine

Reprotoxicité

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité

Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m²).

Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme sur une base en mg/kg, une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone, ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli ont été observées.

Carcinogenèse, mutagenèse

Des rats et des souris traités par amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) était proche de la dose maximale tolérée pour la souris, mais non pour le rat.

Des études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.