OPDUALAG 240 mg/80 mg sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (stérile, liquide clair à opalescent, incolore à légèrement jaune, essentiellement exempt de particules ; pH d'approximativement 5,8 et osmolalité d'approximativement 310 mOsm/kg).

Flacon de 25 mL, contenant 21,3 mL de solution (soit un excédent de 1,3 mL), muni d'un bouchon et d'un opercule amovible jaune. Boîte de 1.

Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 12 mg de nivolumab et 4 mg de relatlimab.

Un flacon de 20 mL contient 240 mg de nivolumab et 80 mg de relatlimab.

Le nivolumab et le relatlimab sont des anticorps monoclonaux humains de type immunoglobuline G4 (IgG4) produits sur des cellules ovariennes de hamster chinois, par la technologie de l'ADN recombinant.

Opdualag est indiqué en première ligne de traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus avec une expression de PD-L1 au niveau des cellules tumorales inférieure à 1 %.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Évaluation du statut PD-L1

Pour évaluer le statut PD-L1 de la tumeur, il est important d'employer une méthodologie fiable et dûment validée.

Effets indésirables d'origine immunologique

Des effets indésirables d'origine immunologique peuvent survenir en cas d'association du nivolumab avec le relatlimab, nécessitant une prise en charge appropriée, incluant l'instauration de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des effets indésirables d'origine immunologique affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément.

Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion), puisqu'un effet indésirable avec Opdualag peut survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, Opdualag doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non corticostéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Opdualag ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique peut être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des traitements immunosuppresseurs.

Opdualag doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles diffuses sévères, dont un cas d'issue fatale, ont été observées avec le nivolumab associé au relatlimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex. : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), une dyspnée et une hypoxie. Les étiologies infectieuses et pathologiques doivent être éliminées.

En cas de pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou 4, Opdualag doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de grade 2, Opdualag doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée. Après amélioration, Opdualag peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et Opdualag doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique

Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec le nivolumab associé au relatlimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus et/ou de sang dans les selles. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients ayant des colites d'origine immunologique réfractaires aux corticoïdes. Les étiologies infectieuses et autres étiologies liées à la diarrhée doivent être exclues, par conséquent, des analyses de laboratoire appropriées et des examens complémentaires doivent être effectués. Si le diagnostic de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes est confirmé, l'ajout d'un agent immunosuppresseur alternatif au traitement par corticoïdes ou le remplacement du traitement par corticoïdes doivent être envisagés.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, Opdualag doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée.

Opdualag doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de grade 3 et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée. Après amélioration, Opdualag peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, Opdualag doit être arrêté définitivement.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, Opdualag doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, Opdualag peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être augmentée à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et Opdualag doit être arrêté définitivement.

Hépatite d'origine immunologique

Des hépatites sévères ont été observées avec le nivolumab associé au relatlimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Les étiologies infectieuses et pathologiques doivent être éliminées.

En cas d'augmentation des ASAT ou ALAT supérieure à 5 fois la LSN, indépendamment de la valeur de référence, d'augmentation de la bilirubine totale supérieure à 3 fois la LSN, d'augmentation concomitante des ASAT ou ALAT supérieure à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, Opdualag doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée.

En cas d'augmentation des ASAT ou ALAT supérieure à 3 fois et jusqu'à 5 fois la LSN, ou en cas d'augmentation de la bilirubine totale supérieure à 1,5 fois et jusqu'à 3 fois la LSN, Opdualag doit être suspendu. Les augmentations persistantes des valeurs biologiques doivent être prises en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, Opdualag peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être augmentée à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et Opdualag doit être arrêté définitivement.

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Des néphrites et des dysfonctions rénales sévères ont été observées avec le nivolumab associé au relatlimab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou de dysfonction rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sanguine. Toute autre étiologie pathologique doit être écartée.

En cas d'élévation de grade 4 de la créatinine sanguine, Opdualag doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée.

En cas d'élévation de grade 2 ou 3 de la créatinine sanguine, Opdualag doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée. Après amélioration, Opdualag peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être augmentée à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et Opdualag doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance corticosurrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme) et diabète sucré, ont été observées avec le nivolumab associé au relatlimab. Des cas d'acidocétose diabétique ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et sont susceptibles de survenir avec le nivolumab associé au relatlimab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes cliniques et de symptômes d'endocrinopathie et d'hyperglycémie, ou des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-jacente. À moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

Troubles de la thyroïde

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, Opdualag doit être suspendu et une hormonothérapie thyroïdienne substitutive doit être instaurée, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, Opdualag doit être suspendu et un traitement par antithyroïdiens doit être instauré, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, Opdualag peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement hormonal substitutif approprié est utilisé. Opdualag doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital (grade 4).

Insuffisance surrénalienne

Opdualag doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne sévère (grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (grade 4). En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 2, Opdualag doit être suspendu et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être instaurée, si nécessaire. La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormones doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

Hypophysite

Opdualag doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (grade 4). En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, Opdualag doit être suspendu et un traitement hormonal substitutif doit être instauré, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, Opdualag peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormones doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement hormonal substitutif approprié est utilisé.

Diabète sucré

En cas de diabète symptomatique, Opdualag doit être suspendu et un traitement substitutif par insuline doit être instauré, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Opdualag doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec le nivolumab associé au relatlimab (voir rubrique Effets indésirables). Opdualag doit être suspendu en cas d'éruption cutanée de grade 3, et il doit être arrêté en cas d'éruption cutanée de grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et sont susceptibles de survenir avec le nivolumab associé au relatlimab. En cas de suspicion de signes ou symptômes de SJS ou de NET, Opdualag doit être suspendu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient reçoit un diagnostic confirmé de SJS ou de NET lors de l'utilisation d'Opdualag, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'utilisation d'Opdualag doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Myocardite d'origine immunologique

Des myocardites d'origine immunologique sévères ont été observées avec le nivolumab associé au relatlimab. Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour déterminer l'existence potentielle d'une myocardite. Si une myocardite est suspectée, l'administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique, selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, Opdualag doit être suspendu ou arrêté définitivement, conformément aux indications ci-dessous.

En cas de myocardite de grade 3 ou 4, Opdualag doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas de myocardite de grade 2, Opdualag doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être instaurée. Après amélioration, la reprise d'Opdualag peut être envisagée après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et Opdualag doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont été rarement rapportés chez les patients traités par nivolumab en association avec le relatlimab : uvéite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, myosite/rhabdomyolyse, encéphalite, anémie hémolytique et maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).

Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs supplémentaires suivants ont été rarement rapportés avec le nivolumab en monothérapie ou avec le nivolumab associé à d'autres médicaments approuvés : démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant une parésie des nerfs facial et abducens), myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, hypoparathyroïdie et cystite non infectieuse.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, Opdualag doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, Opdualag peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Opdualag doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Autres mises en garde et précautions importantes, y compris effets de classe

Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs de PD-1. Le traitement par nivolumab en association avec le relatlimab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une transplantation d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab en association avec le relatlimab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés avec le nivolumab en monothérapie, avec le nivolumab associé au relatlimab ou avec le nivolumab associé à d'autres médicaments, dont un cas d'issue fatale avec le nivolumab associé au relatlimab. L'administration du nivolumab en association avec le relatlimab doit être effectuée avec précaution. Si une LHH est confirmée, l'administration du nivolumab en association avec le relatlimab doit être arrêtée et un traitement contre la LHH doit être instauré.

Chez les patients traités par nivolumab avant ou après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), des cas de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) sévères et d'apparition rapide, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés. Le traitement par nivolumab en association avec le relatlimab peut augmenter le risque de GVHD sévère et de décès chez les patients ayant eu une GCSH allogénique antérieure, principalement chez ceux ayant un antécédent de GVHD. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab en association avec le relatlimab et le risque de GVHD chez ces patients.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les études cliniques portant sur le nivolumab en association avec le relatlimab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction liée à la perfusion sévère ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion d'Opdualag doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction liée à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir Opdualag sous surveillance étroite et un traitement préventif suivant les recommandations locales pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Patients exclus de l'étude clinique pivot sur le mélanome avancé

Les patients présentant une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant un traitement systémique impliquant la prise de doses modérées à élevées de corticoïdes ou de médicaments immunosuppresseurs, un mélanome uvéal, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou non traitées, ou encore ceux présentant des antécédents de myocardite, une augmentation des taux de troponine supérieure à 2 fois la LSN ou un indice de performance de l'ECOG ≥ 2, ont été exclus de l'étude clinique pivot portant sur le nivolumab en association avec le relatlimab. En l'absence de données, le nivolumab en association avec le relatlimab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque au cas par cas.

Carte patient

Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par Opdualag. Le patient recevra la carte patient et devra toujours la garder sur lui.

Femmes en âge de procréer/Contraception

L'utilisation d'Opdualag n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel. Une contraception efficace doit être poursuivie pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'Opdualag.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation du nivolumab en association avec le relatlimab chez la femme enceinte. D'après son mécanisme d'action et les données issues des études effectuées chez l'animal, le nivolumab en association avec le relatlimab peut nuire au développement du fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte. Les études effectuées chez des animaux traités par nivolumab ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique Sécurité préclinique). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire, et le nivolumab et le relatlimab sont des IgG4 ; par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission du nivolumab ou du relatlimab de la mère vers le fœtus. L'utilisation d'Opdualag n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel.

Allaitement

On ne sait pas si le nivolumab et/ou le relatlimab sont excrétés dans le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, mais leur concentration diminue rapidement jusqu'à un niveau faible. Ainsi, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, Opdualag peut être utilisé pendant l'allaitement si nécessaire.

Fertilité

Aucune étude permettant d'évaluer l'effet du nivolumab et/ou du relatlimab sur la fertilité n'a été effectuée. En conséquence, l'effet du nivolumab et/ou du relatlimab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Opdualag a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Du fait des effets indésirables potentiels, tels que la fatigue et les sensations vertigineuses (voir rubrique Effets indésirables), les patients doivent être prévenus qu'ils doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, tant qu'ils ne sont pas certains qu'Opdualag n'altère pas leur vigilance.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

Nivolumab en association avec le relatlimab

Aucune étude animale n'a été menée avec le nivolumab associé au relatlimab pour évaluer le risque de carcinogénicité, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction et pour le développement.

Dans le cadre d'une étude menée sur un mois chez des singes recevant du nivolumab et du relatlimab, une inflammation au niveau du système nerveux central (plexus choroïdes, système vasculaire, méninges, moelle épinière) et de l'appareil reproducteur (épididyme, vésicules séminales et testicules) a été observée. Bien qu'aucune marge de sécurité n'ait été établie concernant ces effets observés avec l'association, ceux-ci surviennent à des doses supposant des niveaux d'exposition nettement supérieurs (13 fois pour le nivolumab et 97 fois pour le relatlimab) à ceux atteints chez les patients.

Relatlimab

Aucune donnée n'est disponible chez l'animal concernant l'effet du relatlimab sur la grossesse et la reproduction. Dans le cadre d'une étude sur la toxicité embryofœtale menée chez des souris exposées à un anticorps murins anti-LAG3, aucun effet maternel ou sur le développement n'a été observé. Les effets du relatlimab sur le développement prénatal et postnatal n'ont pas été évalués. Toutefois, d'après son mécanisme d'action, le blocage de LAG-3 par le relatlimab peut avoir un effet négatif sur la grossesse similaire à celui du nivolumab. Aucune étude de fertilité n'a été effectuée avec le relatlimab.

Nivolumab

Le blocage de la voie PD-1/PD-L1 a montré chez des modèles murins de grossesse, une perturbation de la tolérance au fœtus et une augmentation de la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement prénatal et postnatal ont été évalués chez des singes ayant reçu du nivolumab 2 fois par semaine, du début de l'organogenèse, durant le premier trimestre, jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition de 8 à 35 fois supérieurs à ceux observés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l'ASC). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du nombre de pertes fœtales et de la mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.

Le reste de la descendance des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques liés au traitement, ni anomalies du développement, ni altération du poids des organes ou modifications pathologiques macroscopiques ou microscopiques. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données de tératogénicité, les données neurocomportementales et immunologiques, et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables à ceux du groupe contrôle. Toutefois, sur la base du mécanisme d'action des deux molécules, l'exposition fœtale au nivolumab, et de la même manière, au relatlimab, peut augmenter le risque d'apparition de troubles d'origine immunologique ou altérer la réponse immunitaire normale. Par ailleurs, des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1 et PD-1/LAG-3. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le nivolumab.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Opdualag ne doit pas être perfusé simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse.

Flacon non ouvert

3 ans.

Après préparation de la perfusion

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation, depuis le moment de la préparation, a été démontrée comme suit (les délais incluent la période d'administration) :

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement, indépendamment du diluant. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la préparation a eu lieu dans des conditions d'asepsie validées et contrôlées (voir rubrique Elimination/Manipulation).

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante contrôlée (jusqu'à 25 °C) jusqu'à 72 heures.

Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir la rubrique Durée de conservation.

Opdualag est fourni dans un flacon unidose et ne contient pas de conservateurs. La préparation doit être effectuée par du personnel formé, conformément aux règles de bonne pratique, notamment en matière d'asepsie.

Opdualag peut être utilisé en administration intraveineuse :

• soit sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée ; 
• soit après dilution, conformément aux instructions suivantes :
  • la concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 3 mg/mL et 12 mg/mL pour le nivolumab et entre 1 mg/mL et 4 mg/mL pour le relatlimab ;
  • le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 160 mL. Pour les patients pesant moins de 40 kg, le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 4 mL par kilogramme de poids du patient.

La solution à diluer d'Opdualag peut être diluée avec :

• une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ;
• ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %).

Préparation de la perfusion

• Inspecter la solution à diluer d'Opdualag à la recherche de particules étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. Opdualag est une solution claire à opalescente, incolore à légèrement jaune. Jeter le flacon si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou contient des particules étrangères.
• Prélever le volume nécessaire de solution à diluer d'Opdualag en utilisant une seringue stérile de volume approprié et transférer la solution à diluer dans un récipient pour perfusion stérile (éthylène-acétate de vinyle [EVA], polychlorure de vinyle [PVC] ou polyoléfine).
• Le cas échéant, diluer la solution d'Opdualag avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %). Afin de faciliter la préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %).
• Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas secouer.

Administration

La perfusion d'Opdualag ne doit être administrée ni en injection rapide ni en bolus intraveineux.

Administrer la perfusion d'Opdualag par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes.

Il est recommandé d'utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne ou complémentaire, stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores compris entre 0,2 μm et 1,2 μm).

La perfusion d'Opdualag est compatible avec les poches en EVA, en PVC et en polyoléfine, les sets de perfusion en PVC, et les filtres en ligne avec membranes en polyéthersulfone (PES), en nylon et en polyfluorure de vinylidène (PVDF), et diamètres de pores de 0,2 μm à 1,2 μm.

Ne pas administrer simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse.

Après administration de la dose d'Opdualag, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %).

Élimination

Ne conserver aucune fraction inutilisée de la solution pour perfusion en vue de l'utiliser ultérieurement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.