ONCASPAR 750 U/ml pdre p sol inj/p perf

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 750 U de pégaspargase (750 U/ml).

L'activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d'une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Pour plus d'informations, cf Pharmacodynamie.

* La substance active est un conjugué covalent de L-asparaginase dérivée d'Escherichia coli et de monométhoxypolyéthylène glycol.

** Une unité se définit comme la quantité d'enzymes nécessaire pour libérer 1 µmol d'ammoniaque par minute à un pH de 7,3 et à 37 °C.

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Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Anticorps anti-asparaginase

La présence d'anticorps anti-asparaginase peut être associée à de faibles taux d'activité de l'asparaginase étant donné l'activité neutralisante possible de ces anticorps. Dans ce cas, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase doit être envisagé.

L'activité sérique ou plasmatique de l'asparaginase peut être mesurée afin d'exclure toute réduction accélérée de l'activité de l'asparaginase.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité à la pégaspargase, y compris une anaphylaxie potentiellement mortelle, peuvent survenir pendant le traitement, y compris chez les patients dont l'hypersensibilité aux formulations d'asparaginase dérivée d'E. coli est connue. Les autres réactions d'hypersensibilité peuvent inclure un angiœdème, un gonflement des lèvres, un gonflement oculaire, un érythème, une pression artérielle diminuée, un bronchospasme, une dyspnée, un prurit et un rash (cf Contre-indications, Effets indésirables).

Prémédiquer les patients 30 à 60 minutes avant l'administration d'Oncaspar (cf Posologie et Mode d'administration).

Par mesure de précaution, le patient doit être surveillé pendant une heure après l'administration ; du matériel de réanimation et autres traitements appropriés de l'anaphylaxie doivent être disponibles (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, etc.). Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves (cf Contre-indications, Effets indésirables). En fonction de la sévérité des symptômes, il peut être nécessaire d'administrer des antihistaminiques, des corticoïdes et des vasopresseurs.

Effets sur le pancréas

Des cas de pancréatite, y compris de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Oncaspar (cf Effets indésirables).

Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de la pancréatite qui, si elle n'est pas traitée, peut être mortelle.

En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Oncaspar doit être interrompu. Si la pancréatite est confirmée, le traitement par Oncaspar ne doit pas être repris.

Les taux sériques d'amylase et/ou de lipase doivent être surveillés fréquemment afin d'identifier les premiers signes d'inflammation du pancréas. La glycémie doit être surveillée, étant donné qu'une intolérance au glucose peut apparaître lors de l'utilisation concomitante d'Oncaspar et de prednisone.

Coagulopathie

Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent se produire chez les patients recevant de la pégaspargase (cf Effets indésirables). Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des événements thrombotiques graves.

Un allongement du temps de prothrombine (TP), un allongement du temps de thromboplastine partiel (TTP) et une hypofibrinogénémie peuvent se produire chez les patients recevant de la pégaspargase. Les paramètres de coagulation doivent être surveillés avant le traitement et régulièrement pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d'autres médicaments ayant des propriétés anticoagulantes (tels que l'acide acétylsalicylique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont utilisés en même temps (cf Interactions), ou lorsqu'un protocole de chimiothérapie concomitant comprenant du méthotrexate, de la daunorubicine, des corticoïdes est administré. En cas de diminution importante du fibrinogène ou d'un déficit en antithrombine III (ATIII), il faut envisager un traitement de remplacement approprié.

Ostéonécrose

En présence de glucocorticoïdes, l'ostéonécrose (nécrose avasculaire) est une complication possible de l'hypercoagulabilité observée chez les enfants et les adolescents avec une incidence plus élevée observée chez les filles (cf Interactions, Effets indésirables). Par conséquent, une surveillance étroite chez les enfants et adolescents est recommandée afin de détecter tout signe clinique/symptôme d'ostéonécrose. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la prise en charge de chaque patient sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque conformément aux recommandations de traitement de la LLA et aux principes des soins de support.

Effets hépatiques

Un traitement combiné à base d'Oncaspar et d'autres produits hépatotoxiques peut engendrer une toxicité hépatique sévère.

Il convient d'être vigilant lorsqu'Oncaspar est administré en association avec des produits hépatotoxiques, surtout en cas d'insuffisance hépatique préexistante. Les modifications de paramètres de la fonction hépatique doivent être surveillés chez les patients.

Le risque d'hépatotoxicité peut être augmenté chez les patients porteurs du chromosome de Philadelphie, pour lesquels un traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., imatinib) est combiné à un traitement par L-asparaginase. Il convient d'en tenir compte lorsque l'utilisation d'Oncaspar est envisagée dans ces populations de patients.

Du fait du risque d'hyperbilirubinémie, il est recommandé de surveiller les taux de bilirubine avant le traitement et avant chaque dose.

Effets sur le système nerveux central

Un traitement associé avec Oncaspar peut engendrer une toxicité du système nerveux central. Des cas d'encéphalopathie (parmi lesquels le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible) ont été rapportés (cf Effets indésirables).

Oncaspar peut provoquer des signes et des symptômes d'atteinte du système nerveux central qui se manifestent par une somnolence, une confusion mentale, des convulsions. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter de tels symptômes, en particulier si Oncaspar est associé à des produits neurotoxiques (tels que la vincristine et le méthotrexate ; cf Interactions).

Myélosuppression

La pégaspargase peut provoquer une myélosuppression, directement ou indirectement (par altération des effets myélosuppresseurs d'autres agents tels que le méthotrexate ou la 6-mercaptopurine). Par conséquent, l'utilisation d'Oncaspar pourrait augmenter le risque d'infections.

La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent assez marquée, et des numérations normales ou trop basses des leucocytes sont souvent constatées les premiers jours qui suivent le début du traitement. Cela peut être associé à une augmentation marquée du taux sérique d'acide urique. Une néphropathie urique peut se développer. Afin de surveiller l'effet thérapeutique, il faut surveiller de près l'hémogramme ainsi que la moelle osseuse du patient.

Hyperammoniémie

L'asparaginase facilite la conversion rapide de l'asparagine et de la glutamine en acide aspartique et acide glutamique, l'ammoniaque étant le produit dérivé commun à ces deux réactions (cf Pharmacodynamie). L'administration intraveineuse d'asparaginase peut par conséquent entraîner l'élévation rapide des taux sériques d'ammoniaque.

Les symptômes d'hyperammoniémie sont souvent transitoires et peuvent inclure : nausées, vomissements, céphalées, sensation vertigineuse et rash. Dans les cas sévères, une encéphalopathie peut se développer avec ou sans insuffisance hépatique, notamment chez les adultes plus âgés, qui peut mettre en jeu le pronostic vital ou être mortelle. Si des symptômes d'hyperammoniémie existent, les taux d'ammoniaque doivent être étroitement surveillés.

Contraception

Une contraception non orale efficace doit être utilisée pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme une méthode de contraception acceptable (cf Interactions, Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase et il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Oncaspar chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec la pégaspargase chez l'animal, mais des études menées chez l'animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques, Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie un traitement par pégaspargase.

Allaitement

On ne sait pas si la pégaspargase est excrétée dans le lait maternel. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Oncaspar et ne doit pas être repris avant l'arrêt du traitement.

Fertilité

Aucune étude évaluant l'effet de la pégaspargase sur la fertilité n'a été réalisée.

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Des cas de surdosages accidentels avec Oncaspar ont été rapportés. Après le surdosage, une augmentation des enzymes hépatiques, un rash et une hyperbilirubinémie ont été observés. Il n'existe pas de traitement pharmacologique spécifique des surdosages. En cas de surdosage, les patients doivent être minutieusement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables, et doivent être pris en charge de manière adéquate par un traitement symptomatique et de soutien.

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La comparabilité non clinique des paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques entre les deux formes pharmaceutiques d'Oncaspar, solution injectable/pour perfusion, et poudre pour solution, a été démontrée chez les chiens après une dose unique et des doses répétées (500 U/kg), par voie intraveineuse. Les études mentionnées ci-dessous ont été réalisées avec la formulation « solution injectable/pour perfusion ».

Toxicité aiguë

Seules des doses très élevées (25 000 à 100 000 U/kg de poids corporel) de pégaspargase administrées en une injection intrapéritonéale unique ont provoqué le décès de 14 % de toutes les souris traitées. Une légère hépatotoxicité a été observée avec les mêmes doses. Les effets indésirables étaient les suivants : perte de poids, horripilation et activité réduite. Une diminution du poids de la rate pourrait être le signe d'un potentiel effet immunosuppresseur du traitement.

La pégaspargase a été bien tolérée aussi bien par les rats que par les chiens qui ont reçu une dose unique allant jusqu'à 500 U/kg de poids corporel, par voie intraveineuse.

Toxicité à doses répétées

Une étude de 4 semaines menée sur des rats traités par une dose de 400 U/kg/jour de pégaspargase par voie intrapéritonéale a montré une diminution de la prise alimentaire et du poids corporel par rapport au groupe témoin.

Une étude de 3 mois portant sur l'administration de pégaspargase par voie intrapéritonéale ou intramusculaire à des souris à des doses allant jusqu'à 500 U/kg a montré de légers changements hépatocellulaires, uniquement à la dose la plus élevée administrée par voie intrapéritonéale.

Un arrêt temporaire de la prise de poids corporel et une diminution temporaire de la numération totale des leucocytes ont été observées chez les chiens qui avaient reçu 1 200 U/kg de pégaspargase par semaine pendant 2 semaines. Une augmentation de l'activité de la transaminase glutamique pyruvique sérique a également été constatée chez un chien sur quatre.

Immunogénicité

Aucune réponse immunitaire n'a été détectée au cours d'une étude de 12 semaines sur des souris auxquelles de la pégaspargase était administrée chaque semaine à la dose de 10,5 U/souris, par voie intramusculaire ou intrapéritonéale.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec la pégaspargase.

Des études sur l'embryotoxicité de la L-asparaginase ont montré un potentiel tératogène chez les rates traitées du 6^e au 15^e jour de gestation, la dose sans effet observable (DSEO) pour les effets tératogènes s'élevant à 300 U/kg en administration intraveineuse. Chez les lapines, des doses de 50 ou 100 U/kg administrées par voie intraveineuse aux jours 8 et 9 de gestation ont engendré des fœtus viables, mais présentant des malformations congénitales : aucune DSEO n'a été déterminée. Plusieurs malformations et effets embryolétaux ont été observés avec des doses comprises dans la plage thérapeutique. Aucune investigation concernant l'effet sur la fertilité et le développement péri et post-natal n'a été menée.

Carcinogénicité, mutagénicité, fertilité

Aucune investigation de carcinogénicité ou étude à long terme de l'effet sur la fertilité chez les animaux n'a été menée avec la pégaspargase.

La pégaspargase ne s'est pas avérée mutagène lors du test d'Ames avec des souches de Salmonella typhimurium.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Durée de conservation du flacon non entamé : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution après reconstitution a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution n'exclue tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Solution diluée

La stabilité physico-chimique de la solution après reconstitution a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Le contact avec ce médicament peut provoquer des irritations. La poudre doit donc être manipulée et administrée avec beaucoup de précautions. L'inhalation de la vapeur et le contact avec la peau et les muqueuses, particulièrement les yeux, doivent être évités. Si le médicament entre en contact avec les yeux, la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement avec beaucoup d'eau pendant au moins 15 minutes.

Oncaspar doit être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire après reconstitution du produit. La poudre doit être reconstituée avec 5,2 ml d'eau pour préparations injectables avant l'administration (cf Posologie et Mode d'administration).

Instructions de manipulation

1. Le personnel doit être formé sur la manière de manipuler et de transférer le médicament (les femmes enceintes ne peuvent pas travailler avec ce médicament).
   
2. Procéder de manière aseptique.
   
3. Respecter les procédures de manipulation des agents antinéoplasiques.
   
4. Il est recommandé de porter des gants et des vêtements de protection jetables lors de la manipulation d'Oncaspar.
   
5. Tous les objets ayant servi à l'administration ou au nettoyage, y compris les gants, doivent être jetés dans des sacs pour déchets à haut risque qui seront incinérés à haute température.
   

Reconstitution

1. Injecter 5,2 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon à l'aide d'une seringue et d'une aiguille de calibre 21.
   
2. Agiter doucement le flacon jusqu'à reconstitution de la poudre.
   
3. Après la reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules visibles. Ne pas utiliser si la solution reconstituée est trouble ou si un précipité s'est formé. Ne pas secouer.
   
4. Utiliser immédiatement la solution dans les 24 heures suivant la reconstitution, si le produit est conservé à moins de 25 °C.
   

Administration

1. Inspecter les produits parentéraux pour vérifier l'absence de particules avant l'administration ; seule une solution limpide, incolore et exempte de particules visibles peut être utilisée.
   
2. Administrer le médicament par voie intraveineuse ou intramusculaire. La solution doit être administrée lentement.
   En cas d'injection intramusculaire, le volume injecté ne doit pas dépasser 2 ml chez l'enfant et l'adolescent et 3 ml chez l'adulte.
   En cas d'administration intraveineuse, la solution doit être diluée dans 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution de glucose à 5 %.
   La solution diluée peut être administrée pendant 1 à 2 heures avec une perfusion déjà en cours de chlorure de sodium à 9 mg/ml ou de glucose à 5 %. Ne pas perfuser d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse en même temps qu'Oncaspar (cf Posologie et Mode d'administration).
   Après dilution, la solution doit être utilisée immédiatement. S'il n'est pas possible d'utiliser la solution diluée immédiatement, elle doit être conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pendant maximum 48 heures (cf Modalités de conservation).
   

Élimination

Oncaspar est réservé à un usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.