NPLATE 125 µg pdre p sol inj

Après reconstitution, un volume injectable de 0,25 mL de solution contient 125 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 125 microgrammes de romiplostim.

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Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'interruption du traitement

La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute diminution du taux de plaquettes et être pris en charge médicalement afin d'éviter tout saignement à l'arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations usuelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

L'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entraînant une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par romiplostim. Cf Effets indésirables pour les informations sur l'augmentation de la réticuline observée dans les essais cliniques avec le romiplostim.

Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin du patient, l'administration de romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l'efficacité est maintenue et si le frottis sanguin observé chez le patient est anormal, le médecin devra réévaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l'instauration d'un autre traitement du PTI.

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. L'incidence des évènements thrombotiques/thromboemboliques observés dans les études cliniques était de 6,0 % avec le romiplostim et de 3,6 % avec le placebo. Des précautions sont nécessaires en cas d'administration de romiplostim chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres, des facteurs de risque héréditaires (par exemple Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées d'immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme.

Chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim des cas d'évènements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les recommandations d'ajustement de dose doivent être suivies (cf Posologie et Mode d'administration).

Erreurs médicamenteuses

Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate, les recommandations concernant le calcul de la dose et l'ajustement posologique doivent être suivies. Chez certains patients pédiatriques, une étape supplémentaire de dilution est nécessaire après la reconstitution pour obtenir le dosage approprié, ce qui peut augmenter le risque d'erreur médicamenteuse (cf Posologie et Mode d'administration).

Le surdosage peut entraîner une augmentation excessive des taux de plaquettes associée à des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d'administration. Le sous-dosage peut se traduire par un taux de plaquettes plus bas que prévu et un risque potentiel de saignement. Le taux de plaquettes doit être surveillé chez les patients recevant Nplate (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Surdosage).

Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants

Un rapport bénéfice/risque favorable du romiplostim a été établi uniquement pour le traitement de la thrombopénie associée au PTI (cf Indications) et le romiplostim ne doit pas être utilisé dans d'autres situations cliniques associées à une thrombopénie.

Chez les adultes et les patients âgés, le diagnostic de PTI doit avoir été confirmé par l'exclusion d'autres situations cliniques pouvant induire une thrombopénie, en particulier le diagnostic d'un SMD doit être éliminé. La réalisation d'une ponction et d'une biopsie de la moelle osseuse doit normalement avoir été réalisée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients âgés de plus de 60 ans, et ceux présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.

Au cours d'études cliniques chez l'adulte évaluant le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire des cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD en leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été signalés. Au cours d'un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des patients présentant un SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d'un excès du nombre de cas de progression en LAM et d'une augmentation du nombre de cellules blastiques circulantes de plus de 10 % chez les patients recevant du romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM par rapport aux SMD de plus faible risque.

Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou tout autre cause de thrombopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.

Perte de réponse au romiplostim

Une diminution de la réponse ou un échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec un traitement par romiplostim dans l'intervalle des posologies recommandées doit inciter à une recherche des facteurs étiologiques, incluant l'immunogénicité (cf Effets indésirables) et l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).

Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs

Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe) ainsi que chez les patients présentant un PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

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Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation du romiplostim chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont montré que le romiplostim passe la barrière placentaire et augmente le taux de plaquettes chez le fœtus. Des pertes post-implantatoires et une légère augmentation de la mortalité périnatale des nouveau-nés ont également été constatées dans les études menées chez l'animal (cf Sécurité préclinique).

Le romiplostim n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le romiplostim ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par romiplostim doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité.

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Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après une dose unique de 1 000 microgrammes/kg ou chez le singe après des doses répétées de romiplostim de 500 microgrammes/kg (respectivement 100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 microgrammes/kg).

En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d'administration (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

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La toxicité à doses répétées du romiplostim a été étudiée sur 4 semaines chez le rat et jusqu'à 6 mois chez le singe. Les effets observés au cours de ces études étaient liés à l'activité thrombopoïétique du romiplostim et étaient comparables, quelle que soit la durée de l'étude. Des réactions au site d'injection ont été observées, liées à l'administration du romiplostim. Des myélofibroses ont été observées dans la moelle osseuse de rats à toutes les doses testées. Au cours de ces études, les myélofibroses ont régressé chez les animaux en 4 semaines, indiquant une réversibilité de cet effet.

Dans une étude toxicologique d'un mois chez le rat et le singe, une diminution modérée du taux de globules rouges, de l'hématocrite et de l'hémoglobine a été observée. Une stimulation de la production de leucocytes, a également été constatée comme les taux sériques de neutrophiles, lymphocytes, monocytes et éosinophiles ont modérément augmenté. Dans l'étude la plus longue menée chez le singe, à doses répétées, il n'y a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire lors de l'administration du romiplostim pendant 6 mois au cours desquels le schéma d'administration est passé de trois fois par semaine à une fois par semaine. De plus, dans les études pivots de phase III, le romiplostim n'a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

Du fait de la formation d'anticorps neutralisants chez le rat, une diminution des effets pharmacodynamiques du romiplostim était souvent observée après administration prolongée. Les études de toxicocinétique n'ont pas montré de relation entre les anticorps et les concentrations mesurées. Bien que de fortes doses aient été testées chez l'animal, les marges de sécurité ne peuvent être estimées de façon fiable chez l'homme du fait de différences de sensibilité vis-à-vis de la pharmacodynamie du romiplostim et des effets des anticorps neutralisants.

Cancérogénicité

Aucune étude spécifique n'a été menée pour étudier le potentiel cancérogène du romiplostim. Le risque cancérogène du romiplostim chez l'homme demeure donc inconnu.

Toxicité sur la reproduction

Au cours de toutes les études portant sur le développement, la formation d'anticorps neutralisants a été observée ; ceux-ci ont pu inhiber les effets du romiplostim. Les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat montrent une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez la souris, une augmentation des avortements précoces a été mise en évidence. Une augmentation de la durée de la gestation et une légère augmentation de l'incidence de la mortalité péri-natale ont été observées au cours d'une étude de développement pré et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, et pourrait être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Durée de conservation : 5 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C) lorsque conservé dans l'emballage d'origine.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l'abri de la lumière et conservé dans le flacon d'origine.

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25 °C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 25 °C pour le produit dilué conservé dans une seringue jetable, ou 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pour le produit dilué conservé dans son flacon d'origine.

D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 4 heures à 25 °C en seringue jetable ou 4 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans le flacon d'origine, à l'abri de la lumière.

Reconstitution

Nplate est un médicament stérile sans conservateur destiné seulement à un usage unique. Nplate doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.

Nplate 125 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,44 mL d'eau stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 0,25 mL. Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d'assurer l'administration de la dose de 125 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).

Contenu du flacon :

La reconstitution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement de l'eau stérile pour préparations injectables. Les solutions de chlorure de sodium ou d'eau contenant un bactériostatique ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution de la solution.

L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon. Le flacon peut être remué délicatement et retourné de bas en haut pour la dissolution. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité vigoureusement. En général, la dissolution de Nplate se fait en moins de 2 minutes. Avant administration, inspecter visuellement la solution pour mettre en évidence la présence de particules et/ou d'un changement de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore et ne doit pas être administrée si l'on observe des particules et/ou un changement de coloration.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir la rubrique Modalités de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Dilution (requise si la dose individuelle calculée pour le patient est inférieure à 23 microgrammes)

La reconstitution initiale du romiplostim à l'aide des volumes spécifiés d'eau stérile pour préparations injectables permet d'obtenir une concentration de 500 microgrammes/mL dans le flacon, quel que soit le dosage. Si la dose individuelle calculée pour le patient est inférieure à 23 microgrammes (cf Posologie et Mode d'administration), une étape supplémentaire de dilution à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et sans conservateur visant à obtenir une concentration de 125 microgrammes/mL est requise pour obtenir le volume adéquat (voir tableau ci-dessous).

Directives pour la dilution :

La dilution du produit doit être effectuée en utilisant exclusivement une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) stérile et sans conservateur. La dilution ne doit pas être effectuée en utilisant une solution glucosée (5 %) ou de l'eau stérile pour préparations injectables. Aucun autre diluant n'a été testé.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament reconstitué, voir la rubrique Modalités de conservation.

Titulaire de l'AMM : Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Pays-Bas.