MYOZYME 50 mg pdre p sol diluer p perf

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Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité/réactions anaphylactiques

Des réactions anaphylactiques graves avec menace du pronostic vital, dont des chocs anaphylactiques, ont été rapportées chez des patients atteints de la forme infantile ou tardive de la maladie pendant les perfusions de Myozyme (cf Effets indésirables). En raison de réactions potentielles sévères associées à la perfusion, des mesures médicales d'urgence appropriées, incluant un dispositif de réanimation cardio-respiratoire, doivent être immédiatement disponibles lorsque Myozyme est administré. En cas de réactions anaphylactiques ou d'hypersensibilité sévère, un arrêt immédiat de la perfusion de Myozyme doit être envisagé et un traitement médical adéquat doit être initié. Les normes médicales actuelles pour le traitement d'urgence des réactions anaphylactiques doivent être observées.

Réactions associées à la perfusion

Environ la moitié des patients traités par Myozyme dans le cadre d'études cliniques portant sur la forme infantile de la maladie, ainsi que 28 % des patients traités par Myozyme dans le cadre d'une étude clinique sur la forme tardive de la maladie ont présenté des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme étant tout événement indésirable associé survenant pendant la perfusion ou au cours des heures qui la suivent. Certaines réactions ont été sévères (cf Effets indésirables). Il a été observé chez les patients atteints de la forme infantile de la maladie et traités par une dose plus élevée (40 mg/kg) une tendance à manifester un nombre plus élevé de symptômes au cours des RAP. Les patients atteints de la forme infantile de la maladie qui développent des titres d'anticorps IgG élevés, semblent présenter un risque accru de développer des RAP plus fréquemment. Cependant, des RAP se sont produites indépendamment des titres d'anticorps. Les patients atteints d'une pathologie aiguë (par exemple pneumonie, sepsis) au moment de la perfusion de Myozyme semblent présenter un risque supérieur de développer des RAP. Une attention particulière doit être accordée à l'état clinique du patient avant l'administration de Myozyme. Les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite et tous les cas de RAP, de réactions tardives et de réactions immunologiques potentielles devront être signalés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

Les patients qui ont présenté des RAP (et, en particulier, les réactions anaphylactiques) doivent être traités avec précaution lors d'une nouvelle administration de Myozyme (cf Contre-indications, Effets indésirables). Des effets légers et transitoires peuvent ne pas nécessiter de traitement médical ni d'interruption de la perfusion. Une réduction du débit de la perfusion, une interruption temporaire de la perfusion ou un traitement préalable, généralement sous forme d'antihistaminiques et/ou d'antipyrétiques oraux et/ou de corticostéroïdes, ont permis de gérer efficacement la plupart de ces réactions. Les RAP peuvent survenir à tout moment pendant la perfusion de Myozyme ou généralement jusqu'à 2 heures après, et sont plus probables aux débits de perfusion les plus élevés.

Les patients atteints d'une maladie de Pompe avancée peuvent présenter des fonctions cardiaque et respiratoire affaiblies, ce qui peut les prédisposer à un risque accru de complications sévères résultant des réactions associées à la perfusion. Ces patients doivent donc être encore plus étroitement surveillés pendant l'administration de Myozyme.

Immunogénicité

L'effet de la formation d'anticorps IgG sur la sécurité et l'efficacité a été évalué lors des essais cliniques et après la mise sur le marché. Dans les études cliniques, la majorité des patients a développé des anticorps IgG anti-alpha alglucosidase et la séroconversion s'est généralement produite dans les 3 premiers mois de traitement. Ainsi, le développement d'anticorps IgG est attendu chez la plupart des patients traités par Myozyme. Globalement, aucune corrélation n'a été observée entre la survenue des RAP et le délai d'apparition des anticorps IgG. Les RAP peuvent survenir quel que soit le titre d'anticorps, mais une tendance à des RAP plus fréquentes a été observée avec des titres d'anticorps IgG plus élevés. L'impact clinique sur l'efficacité est multifactoriel, cependant le développement de titres élevés et soutenus d'anticorps IgG est un facteur contributif.

Concernant la forme infantile de la maladie de Pompe (IOPD), il a été observé que les patients traités avec une dose plus élevée (40 mg/kg) avaient tendance à développer des titres plus élevés d'anticorps IgG. En outre, il a été démontré que le statut « Cross Reactive Immunologic Material » (CRIM) était un facteur associé à l'immunogénicité et aux réponses des patients aux traitements enzymatiques substitutifs. Un statut CRIM-négatif, indiquant qu'aucune enzyme endogène n'est détectée, est un facteur de risque de développer des titres d'anticorps IgG élevés et soutenus. Ce risque est plus élevé chez les patients CRIM-négatifs que chez les patients CRIM-positifs et est un facteur contribuant à une réponse insuffisante. Toutefois, un nombre limité de patients CRIM-positifs généralement avec une très faible quantité d'enzymes endogènes peuvent également présenter des titres d'anticorps IgG élevés et soutenus.

Concernant la forme tardive de la maladie de Pompe (LOPD), la majorité des patients ont présenté des titres d'anticorps qui se stabilisaient ou diminuaient au cours du temps. Le développement de titres élevés et soutenus d'anticorps IgG est peu fréquent chez les patients atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe. Ainsi, l'impact des anticorps IgG est plus limité chez les patients atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe (LOPD).

Les titres d'anticorps IgG doivent être surveillés en fonction du phénotype clinique. Il est fortement recommandé de prélever un échantillon de sérum avant la première perfusion. Pour les patients atteints d'une forme infantile de la maladie de Pompe, il est suggéré de procéder à une surveillance régulière au cours de la première année de traitement (exemple : tous les 3 mois) et à une surveillance ultérieure en fonction de la réponse clinique et du titre d'anticorps. Pour les patients atteints d'une forme tardive de la maladie de Pompe, le développement des anticorps doit être évalué dans les 6 mois et une surveillance ultérieure doit être réalisée en fonction de la tolérance et l'efficacité.

Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité, la présence éventuelle d'anticorps IgE anti-alpha alglucosidase et d'autres médiateurs de l'anaphylaxie peut également être recherchée. Il apparaît que les patients développant des anticorps IgE à l'alpha alglucosidase présentent un risque accru de survenue de RAP en cas de reprise du traitement par Myozyme (cf Effets indésirables). Par conséquent, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance plus étroite durant l'administration de Myozyme. Chez certains patients positifs aux anticorps IgE, la reprise du traitement par Myozyme a été possible à une vitesse de perfusion plus lente et à des doses initiales moins élevées ; ces patients ont continué de recevoir Myozyme sous étroite surveillance médicale.

Réactions à médiation immunitaire

Des réactions cutanées sévères, probablement à médiation immunitaire, ont été rapportées avec l'alpha alglucosidase, notamment des lésions cutanées ulcéreuses et nécrosantes (cf Effets indésirables). Un syndrome néphrotique a été observé chez quelques patients atteints de maladie de Pompe traités par alpha alglucosidase et présentant un titre d'anticorps IgG élevé (≥ 102 400) (cf Effets indésirables). Chez ces patients, une biopsie rénale a mis en évidence un dépôt de complexes immuns. L'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. Il est donc recommandé d'effectuer un examen des urines régulièrement chez les patients présentant un titre d'anticorps IgG élevé.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de réactions systémiques à médiation immunitaire impliquant la peau et d'autres organes pendant le traitement par alpha alglucosidase. En présence de telles réactions, l'interruption du traitement par alpha alglucosidase doit être envisagée, ainsi que la mise en place d'un traitement médical approprié. Les risques et bénéfices d'une nouvelle administration d'alpha alglucosidase à la suite d'une réaction à médiation immunitaire doivent être soigneusement pesés. L'alpha alglucosidase a été réintroduite avec succès chez certains patients qui ont continué à être traités sous stricte surveillance médicale.

Immunomodulation

Les données d'immunogénicité issues des essais cliniques et de la littérature publiée pour les patients CRIM-négatifs présentant une forme infantile de la maladie de Pompe (Infantile Onset Pompe Disease, IOPD) suggèrent que l'administration d'un traitement d'induction de tolérance immunitaire (ITI) aux patients naïfs de l'alglucosidase alfa (ITI prophylactique) peut être efficace pour prévenir ou réduire le développement de titres d'anticorps soutenus élevés (High Sustained Antibody Titre, HSAT) contre l'alglucosidase alfa. Les données issues d'un petit nombre de patients avec HSAT, avec ou sans activité inhibitrice, ont montré un effet limité du traitement d'ITI. De meilleures réponses au traitement ont été observées chez des patients plus jeunes atteints d'une maladie à un stade moins avancé et ayant reçu une ITI prophylactique avant le développement de HSAT, ce qui suggère que l'instauration précoce de l'ITI peut entraîner une amélioration des résultats cliniques. Il peut être nécessaire d'adapter les schémas thérapeutiques d'ITI aux besoins individuels du patient (cf Pharmacodynamie).

Les patients atteints de la maladie de Pompe sont à risque de développer des infections respiratoires suite à l'atteinte progressive des muscles respiratoires par la maladie. Les patients atteints de la maladie de Pompe traités avec des agents immunosuppresseurs peuvent présenter un risque accru de développer des infections sévères et une vigilance particulière est recommandée. Des infections respiratoires fatales et menaçant le pronostic vital ont été observées chez certains de ces patients.

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Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'alpha alglucosidase chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité lors de la reproduction (cf Sécurité préclinique). Myozyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l'alpha alglucosidase.

Allaitement

Les données limitées suggèrent que l'alpha alglucosidase est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations. Aucun effet clinique n'est attendu chez un enfant allaité en raison de la faible excrétion dans le lait maternel et de la faible biodisponibilité. L'allaitement pendant le traitement par Myozyme peut donc être envisagé. Par mesure de précaution, l'interruption de l'allaitement pendant les 24 heures suivant le traitement peut être envisagée.

Fécondité

Les données cliniques sur les effets de l'alpha alglucosidase sont limitées pour évaluer son impact sur la fécondité. Les données précliniques n'ont révélé aucun effet indésirable significatif (cf Sécurité préclinique).

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Dans les études cliniques des doses allant jusqu'à 40 mg/kg de poids corporel ont été utilisées. Des RAP sont plus susceptibles de se produire à des doses ou des débits de perfusion supérieurs à ceux recommandés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Symptômes et signes

Les RAP qui ont été rapportées, comprenaient :

• Cyanose, tachycardie, palpitations
  
• Hypoxie, dyspnée, toux
  
• Sensations vertigineuses, céphalées, dysgueusie
  
• Hypertension, bouffée congestive
  
• Œdème de la langue, vomissement, diarrhée, nausées
  
• Douleur thoracique, gêne thoracique, sensation de gorge serrée, fièvre, frissons, sensation de froid, érythème au site de perfusion
  
• Myalgie
  
• Erythème
  

Conduite à tenir

En cas de surdosage, le débit de perfusion doit être réduit ou la perfusion temporairement interrompue. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage en alglucosidase alfa. Le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable et, si nécessaire, recevoir immédiatement un traitement symptomatique approprié.

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Les données non cliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'Homme sur la base d'études de tolérance pharmacologique et d'études de toxicité à doses uniques ou répétées classiques. Aucune anomalie significative sur le développement embryofœtal n'a été observée au cours d'une étude embryofœtale chez la souris et le lapin et aucune anomalie significative n'a été observée au cours d'une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez la souris. Dans l'étude de développement embryofœtal chez le lapin, après l'administration de Myozyme (10-40 mg/kg/jour) associée à l'administration de diphénhydramine, une augmentation liée au traitement a été observée dans l'incidence d'avortements et d'accouchements précoces. Ces effets étaient attribuables en partie à la toxicité maternelle, dans la mesure où une diminution significative de la consommation alimentaire et de prise de poids ont été observées.

L'administration de 40 mg/kg de Myozyme par voie intraveineuse une fois tous les deux jours chez la souris, associée à l'administration de diphénhydramine pendant la période de l'organogenèse jusqu'à la lactation, a entraîné une augmentation de la mortalité de la progéniture pendant la période de lactation. Aucun autre effet n'a été observé sur les paramètres évalués, y compris sur les observations cliniques et la prise de poids corporel des petits de la génération F1. En outre, il n'y a eu aucun effet sur la maturation sexuelle, l'apprentissage ou la mémoire, ou la capacité à produire une autre génération pour les souris de la génération F1.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Après dilution :

Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8 °C lorsque le produit est conservé à l'abri de la lumière.

Myozyme doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables, puis dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administré par perfusion intraveineuse. La reconstitution et la dilution doivent être réalisées conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en ce qui concerne l'asepsie.

En raison de la nature protéique du produit, la formation de particules peut se produire dans la solution reconstituée et dans les poches de perfusion finales. En conséquence, un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique, de 0,2 micron doit être utilisé pour l'administration. Il a été démontré que l'emploi d'un filtre en ligne de 0,2 micron retient les particules visibles sans entraîner de perte apparente de protéine ni d'activité.

Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction de la posologie (mg/kg) de chaque patient et sortir les flacons nécessaires du réfrigérateur afin de leur permettre d'atteindre la température ambiante (environ 30 minutes). Chaque flacon de Myozyme est exclusivement à usage unique.

Utiliser une technique aseptique

Reconstitution

Reconstituer chaque flacon de 50 mg de Myozyme avec 10,3 ml d'eau pour préparations injectables. Ajouter lentement l'eau pour préparations injectables goutte à goutte sur la paroi du flacon et non directement sur le lyophilisat. Incliner et rouler doucement chaque flacon. Ne pas inverser, retourner, ni secouer le flacon. Le volume reconstitué est de 10,5 ml contenant 5 mg/ml de Myozyme et apparaît comme une solution transparente incolore à jaune pâle qui peut contenir des particules sous forme de brins fins ou de filaments translucides. Vérifier immédiatement l'absence de particules étrangères et de coloration anormale dans les flacons reconstitués. Si à l'examen immédiat des particules étrangères autres que celles décrites ci-dessus sont observées ou si la solution présente une coloration anormale, ne pas l'utiliser. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 6,2.

Après reconstitution, il est recommandé de diluer rapidement les flacons (voir ci-dessous).

Dilution

Une fois reconstitué comme décrit ci-dessus, la solution reconstituée du flacon contient 5 mg d'alpha alglucosidase par ml. Le volume reconstitué permet le prélèvement précis de 10,0 ml (équivalent à 50 mg) de chaque flacon. Celui-ci doit alors être encore dilué comme suit : prélever lentement la solution reconstituée de chaque flacon jusqu'à obtenir le volume pour la dose du patient. La concentration finale recommandée d'alpha alglucosidase dans les poches de perfusion est comprise entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml. Retirer l'air à l'intérieur de la poche de perfusion. Retirer aussi un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) qui sera remplacé par un volume équivalent de Myozyme reconstitué. Injecter lentement le Myozyme reconstitué directement dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Retourner doucement ou masser la poche de perfusion pour mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter excessivement la poche de perfusion.

La solution de perfusion finale doit être administrée aussi tôt que possible après la préparation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP, Amsterdam, Pays-Bas.