MYFORTIC 360 mg cp gastrorésis

Excipient(s) à effet notoire : lactose : 45 mg/cp à 180 mg ; 90 mg/cp à 360 mg.

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• Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris Myfortic, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf Effets indésirables). Le risque semble davantage lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.
  
• Les patients recevant Myfortic doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.
  
• Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (cf Effets indésirables). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. L'acide mycophénolique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B et T, ainsi cela peut entraîner une plus grande sévérité de la COVID-19, et une prise en charge clinique appropriée doit être envisagée.
  
• Des cas d'hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients recevant Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs. Parmi ces cas, le relais d'un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permis d'obtenir une normalisation des taux d'IgG sériques. Un dosage du taux d'immunoglobulines sériques doit être effectué chez les patients présentant des infections récurrentes sous Myfortic. En cas d'hypogammaglobulinémie cliniquement significative et persistante, une prise en charge appropriée doit être envisagée, en tenant compte des effets cytostatiques potentiels de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.
  
• Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez des patients traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le relais d'un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permis d'améliorer les symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à l'hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont également été rapportés (cf Effets indésirables). Il est recommandé d'examiner les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels qu'une toux et une dyspnée, afin de rechercher des signes de pneumopathie interstitielle sous-jacente.
  
• Des cas de réactivation d'hépatite B (VHB) ou d'hépatite C (VHC) ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont les dérivés de l'acide mycophénolique (MPA) Myfortic et le mycophénolate mofétil (MMF). Chez les patients infectés, une surveillance des signes cliniques et biologiques d'une réactivation du VHB ou VHC est recommandée.
  
• Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (dont le mycophénolate mofétil et le mycophénolate sodique) en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel les dérivés du MPA induisent une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Toute modification du traitement par Myfortic doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (cf Effets indésirables).
  
• L'apparition d'affections hématologiques doit être surveillée chez les patients traités par Myfortic (comme par exemple une neutropénie ou une anémie ; cf Effets indésirables), qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Les patients traités par Myfortic doivent bénéficier d'une numération de la formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois de traitement et une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 × 10³/µL, ou une anémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Myfortic.
  
• Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et que l'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (cf Interactions). La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.
  
• Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, Myfortic doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.
  
• Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.
  
• En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, l'acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) et le mycophénolate mofétil ne doivent pas être interchangés ou substitués indistinctement.
  
• Myfortic a été administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes. L'expérience de l'utilisation de Myfortic en association avec des traitements d'induction tels que les globulines antilymphocytes T ou le basiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus) n'ont pas été étudiées.
  
• L'administration concomitante de Myfortic et des médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, comme par exemple la cholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPA et un risque de diminution de l'efficacité.
  
• Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présentent un déficit héréditaire rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.
  
• Le traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, ainsi qu'au cours des 6 semaines suivant son arrêt (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
  

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La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (cf Contre-indications) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l'arrêt du traitement par Myfortic, à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L'utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.

L'utilisation de Myfortic est contre-indiquée pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informées et conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Avant de débuter un traitement par Myfortic, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinaire négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL afin d'éviter une exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s'il n'est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l'organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil.
  
• Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).
  

• Anomalies de l'oreille (par exemple, oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne).
  
• Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites.
  
• Anomalies de l'œil (par exemple, colobomes).
  
• Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire.
  
• Malformations des doigts (par exemple, polydactylie, syndactylie).
  
• Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple, atrésie de l'œsophage).
  
• Malformations du système nerveux telles que spina bifida.
  
• Anomalies rénales.
  

• Microphtalmie.
  
• Kyste congénital du plexus choroïde.
  
• Agénésie du septum pellucidum.
  
• Agénésie du nerf olfactif.
  

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d'avortements spontanés dans les grossesses issues d'un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n'est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l'animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d'être transmise à la femme est si faible qu'il est peu probable qu'elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l'animal que le mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d'exposition thérapeutique chez l'Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l'existence d'un risque d'effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d'appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate. Les patients en âge de procréer doivent être informés des risques éventuels relatifs à la conception d'un enfant et ils doivent en discuter avec un professionnel de santé qualifié.

Des données limitées ont montré que l'acide mycophénolique était excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves dus au MPA chez l'enfant allaité, Myfortic est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (cf Contre-indications).

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez l'être humain avec Myfortic pour évaluer ses effets sur la fertilité. Lors d'une étude sur la fertilité du mâle et de la femelle menée chez les rats, aucun effet n'a été observé jusqu'à une dose respectivement de 40 mg/kg et 20 mg/kg (cf Sécurité préclinique).

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Des cas de surdosage intentionnels ou accidentels ont été rapportés avec Myfortic bien que tous les patients n'aient pas eu d'effets indésirables liés à ce surdosage.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de sécurité connu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, des sepsis...) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables.

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %.

En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.

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Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicologie en administration répétée conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. L'anémie aplasique regénérative a été identifiée comme étant la toxicité dose-limitante chez les rongeurs exposés au MPA. L'analyse des myélogrammes a montré une diminution marquée du nombre de cellules érythroïdes (érythroblastes polychromatiques et normoblastes) et un élargissement de la rate et une augmentation de l'hématopoïèse extra-médullaire dose-dépendants. Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs à l'exposition clinique observée à la dose recommandée de 1,44 g/jour de Myfortic chez les transplantés rénaux.

Des effets gastro-intestinaux ont été mis en évidence chez le chien pour des niveaux d'exposition systémique équivalents ou inférieurs aux niveaux d'exposition thérapeutique observés aux doses recommandées.

Le profil de toxicité non clinique de l'acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) semble correspondre aux effets indésirables observés lors des essais cliniques réalisés chez l'homme, ce qui conforte dès lors les données de sécurité obtenues chez les patients (cf Effets indésirables).

Trois tests de génotoxicité (test in vitro sur lymphome de souris, test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79, et test du micronoyau in vivo sur moelle osseuse de souris) ont mis en évidence le potentiel de l'acide mycophénolique à provoquer des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être reliés au mécanisme d'action pharmacodynamique du MPA, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides dans les cellules sensibles. D'autres tests de mutation génique in vitro n'ont démontré aucun potentiel génotoxique.

L'acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) s'est révélé dénué de potentiel tumorigène chez le rat et la souris. La dose la plus forte étudiée au cours des études animales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique environ 0,6 à 5 fois celle observée (ASC ou Cmax) chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1,44 g/jour.

L'acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles ou femelles pour des doses auxquelles une toxicité générale et une embryotoxicité étaient observées.

Dans une étude de tératogenèse utilisant l'acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) chez les rats, des malformations ont été observées dans la descendance dès la dose de 1 mg/kg, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale. L'exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l'exposition clinique à la dose de 1,44 g/jour de Myfortic (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Au cours d'une étude de développement pré et postnatale chez le rat, l'acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) a provoqué des retards de développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles, retard de la séparation préputiale chez les mâles) à la dose testée la plus élevée de 3 mg/kg, qui a également entraîné des malformations.

L'acide mycophénolique (sous forme de sel de sodium) a montré un potentiel phototoxique au cours du test de phototoxicité in vitro 3T3 NRU.

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans son emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Afin de préserver l'intégrité de l'enrobage gastrorésistant, les comprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés (cf Posologie et Mode d'administration).

Des effets tératogènes de l'acide mycophénolique ont été mis en évidence (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). Dans les situations où il serait nécessaire d'écraser les comprimés de Myfortic, éviter l'inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.