MVASI 25 mg/ml sol diluer p perf

Chaque flacon de 4 ml contient 100 mg de bevacizumab, ce qui correspond à 1,4 mg/ml après la dilution recommandée. Chaque flacon de 16 ml contient 400 mg de bevacizumab, ce qui correspond à 16,5 mg/ml après la dilution recommandée.

• MVASI, en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique.
  
• MVASI, en association au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique. Pour une information complémentaire concernant le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), cf Pharmacodynamie.
  
• MVASI, en association à la capécitabine, est indiqué en traitement de première ligne chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois doivent être exclus du traitement par MVASI en association à la capécitabine. Pour une information complémentaire concernant le statut HER2, cf Pharmacodynamie.
  
• MVASI, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
  
• MVASI, en association à l'erlotinib, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, et présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (cf Pharmacodynamie).
  
• MVASI, en association à l'interféron alfa-2a, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique.
  
• MVASI, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO [Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique] III-B, III-C et IV) du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif chez des patientes adultes (cf Pharmacodynamie).
  
• MVASI, en association au carboplatine et à la gemcitabine ou en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
  
• MVASI, en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF (cf Pharmacodynamie).
  
• MVASI, en association au paclitaxel et au cisplatine, ou bien en association au paclitaxel et au topotécan chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (cf Pharmacodynamie).
  

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Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Perforations gastro-intestinales (GI) et fistules (cf Effets indésirables)

Les patients traités par bevacizumab peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-intestinale et de perforation de la vésicule biliaire. Chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique, une réaction inflammatoire intra abdominale peut être un facteur de risque de perforation gastro-intestinale, de ce fait, des précautions seront prises lors du traitement de ces patients. Une radiothérapie préalable est un facteur de risque de perforation GI chez les patientes traitées par MVASI pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique et tous les patients présentant des perforations GI avaient des antécédents de radiothérapies préalables. La survenue d'une perforation gastro-intestinale impose l'arrêt définitif du traitement.

Fistules GI-vaginales dans l'étude GOG-0240

Les patientes traitées par bevacizumab pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique ont un risque plus élevé de développer des fistules entre le vagin et toute partie du tractus GI (fistules GI-vaginales). Une radiothérapie préalable est un facteur de risque majeur de développement de fistules GI-vaginales et toutes les patientes présentant des fistules GI-vaginales avaient des antécédents de radiothérapie préalable. Une récidive du cancer dans la zone pré-irradiée (radiothérapie préalable) est un facteur de risque supplémentaire important de développement de fistules GI-vaginales.

Fistules non GI (cf Effets indésirables)

Les patients traités par bevacizumab peuvent être exposés à un risque accru de survenue de fistule. MVASI doit être définitivement arrêté chez les patients atteints de fistule trachéo-œsophagienne (TO) ou toute autre fistule de grade 4 [US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]]. Les données disponibles sont limitées quant à la poursuite du bevacizumab chez les patients présentant d'autres types de fistule. En cas de fistule interne autre que celles du tractus gastro-intestinal, l'arrêt du traitement par MVASI doit être envisagé.

Complications de la cicatrisation des plaies (cf Effets indésirables)

Bevacizumab serait susceptible d'altérer le processus de cicatrisation des plaies. Des complications graves de la cicatrisation des plaies, incluant des complications anastomotiques, d'issue fatale, ont été rapportées. Le traitement ne doit pas être initié pendant au moins 28 jours après une intervention chirurgicale lourde, ou tant que la plaie chirurgicale n'est pas totalement cicatrisée. En cas de complications de la cicatrisation d'une plaie pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu jusqu'à la cicatrisation totale. Le traitement doit être suspendu lorsqu'une intervention chirurgicale est planifiée.

Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d'issue fatale, ont rarement été rapportés chez des patients traités par bevacizumab. Cette condition est généralement secondaire à des complications de la cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une formation de fistules. Le traitement par MVASI doit être arrêté chez les patients développant une fasciite nécrosante ; un traitement approprié doit être rapidement initié.

Hypertension artérielle (cf Effets indésirables)

Une majoration de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par bevacizumab. Les données de tolérance clinique suggèrent que l'incidence de l'hypertension artérielle est vraisemblablement dose dépendante. Toute hypertension artérielle préexistante doit être efficacement contrôlée avant l'instauration du traitement par MVASI. Aucune information n'est disponible quant à l'effet du bevacizumab chez les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée à l'instauration du traitement. La surveillance de la pression artérielle est recommandée au cours du traitement.

Dans la majorité des cas, l'hypertension artérielle a été efficacement contrôlée par un traitement antihypertenseur standard, adapté à la situation individuelle du patient. L'utilisation de diurétiques n'est pas recommandée pour contrôler l'hypertension artérielle des patients traités par une chimiothérapie à base de cisplatine. MVASI doit être définitivement arrêté si l'hypertension artérielle médicalement significative ne peut pas être contrôlée efficacement par un traitement antihypertenseur ou en cas de survenue de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (cf Effets indésirables)

Il a été rarement rapporté que des patients traités par bevacizumab développent des signes et symptômes compatibles avec un Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR), un trouble neurologique rare, pouvant se manifester, entre autres, par les signes et symptômes suivants : attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, ou cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM).

Chez les patients qui développent un SEPR, le traitement spécifique des symptômes, incluant le contrôle de l'hypertension est recommandé ainsi que l'arrêt de MVASI. Les conséquences en termes de tolérance d'une reprise du traitement par bevacizumab chez les patients ayant développé un SEPR ne sont pas connues.

Protéinurie (cf Effets indésirables)

Les patients ayant des antécédents d'hypertension artérielle peuvent être exposés à un risque accru de protéinurie lorsqu'ils sont traités par bevacizumab. Certaines données suggèrent que l'apparition d'une protéinurie de tout grade (US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) peut être liée à la dose. La surveillance de la protéinurie par analyse d'urine à la bandelette est recommandée avant le début du traitement et au cours de celui-ci. Des cas de protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) ont été observés chez jusqu'à 1,4 % des patients traités par bevacizumab. Le traitement doit être arrêté définitivement en cas de syndrome néphrotique (NCI-CTCAE v.3).

Thromboembolies artérielles (cf Effets indésirables)

Dans les études cliniques, l'incidence des effets thromboemboliques artériels, incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde (IM), a été plus élevée chez les patients recevant bevacizumab en association à une chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule.

Les patients recevant bevacizumab plus chimiothérapie ayant des antécédents thromboemboliques artériels ou de diabète ou âgés de plus de 65 ans ont un risque majoré d'effet thromboembolique artériel pendant le traitement. La prudence est nécessaire lors du traitement de ces patients par MVASI.

La survenue d'un accident thromboembolique impose l'arrêt définitif du traitement.

Thromboembolies veineuses (cf Effets indésirables)

Les patients recevant bevacizumab sont susceptibles de présenter des réactions thromboemboliques veineuses, y compris une embolie pulmonaire.

Les patientes traitées par bevacizumab pour un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique en association au paclitaxel et au cisplatine peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des évènements thromboemboliques veineux.

MVASI doit être arrêté chez les patients présentant des effets thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), notamment une embolie pulmonaire (NCI-CTCAE v.3). Les patients présentant des effets thromboemboliques de grade ≤ 3 doivent être étroitement surveillés (NCI-CTCAE v.3).

Hémorragies

Les patients traités par bevacizumab ont un risque hémorragique majoré, notamment d'hémorragie liée à la tumeur. La survenue d'une hémorragie de grade 3 ou 4 au cours du traitement impose l'arrêt définitif du traitement par MVASI (NCI-CTCAE v.3) (cf Effets indésirables).

Sur la base de résultats d'imagerie ou la présence de signes ou symptômes cliniques, les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) non traitées étaient systématiquement exclus des études cliniques avec bevacizumab. De ce fait, chez ces patients, le risque d'hémorragie du SNC n'a pas été évalué de manière prospective au cours d'études cliniques randomisées (cf Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'hémorragie du système nerveux central. Le traitement par MVASI doit être arrêté en cas d'hémorragie cérébrale.

Aucune information n'est disponible quant au profil de tolérance du bevacizumab chez les patients présentant une prédisposition congénitale aux hémorragies, une coagulopathie acquise ou recevant un anticoagulant à pleine dose pour le traitement d'un évènement thromboembolique avant l'instauration du traitement par bevacizumab. En effet, ces patients étaient exclus des études cliniques. Le traitement sera donc instauré avec prudence chez de tels patients. Néanmoins, les patients qui ont développé une thrombose veineuse au cours du traitement et qui ont été traités simultanément par la warfarine à pleine dose et par bevacizumab n'ont pas présenté une fréquence accrue d'hémorragies de grade 3 ou plus (NCI-CTCAE v.3).

Hémorragies pulmonaires/hémoptysies

Les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules traités par bevacizumab peuvent être exposés à un risque d'hémorragie pulmonaire/hémoptysie grave et dans certains cas fatal. Les patients ayant récemment présenté une hémorragie pulmonaire/hémoptysie (> 2,5 mL de sang rouge) ne doivent pas être traités par bevacizumab.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC) (cf Effets indésirables)

Des effets compatibles avec une ICC ont été rapportés dans les études cliniques. Les résultats observés sont allés d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche à une ICC symptomatique, nécessitant un traitement ou une hospitalisation. Une attention particulière est recommandée en cas de traitement avec bevacizumab chez des patients atteints d'une affection cardiovasculaire cliniquement significative telle qu'une pathologie coronarienne pré-existante, ou une insuffisance cardiaque congestive.

La plupart des cas d'ICC sont survenus chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique précédemment traités par anthracyclines ou radiothérapie de la paroi thoracique gauche, ou chez qui d'autres facteurs de risque de survenue d'ICC étaient présents.

Dans l'étude AVF3694g, chez les patients traités par anthracyclines et qui n'avaient pas reçu d'anthracyclines précédemment, aucune augmentation de l'incidence des ICC, quel que soit le grade, n'a été observée dans le groupe bevacizumab + anthracycline comparé au groupe traité par anthracyclines seules. Les ICC de grade 3 ou plus étaient toutefois plus fréquentes parmi les patients traités par bevacizumab en association à une chimiothérapie que parmi les patients traités par chimiothérapie uniquement. Ceci est en accord avec les résultats obtenus dans les autres études conduites dans le cancer du sein métastatique chez des patients qui n'avaient pas été préalablement traités par des anthracyclines (NCI-CTCAE v.3) (cf Effets indésirables).

Neutropénies et infections (cf Effets indésirables)

Une augmentation de l'incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles ou des infections avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été observée chez des patients recevant une chimiothérapie myélotoxique associée au bevacizumab, comparé à ceux recevant une chimiothérapie seule. Cela a principalement été observé en association aux dérivés du platine ou aux chimiothérapies à base de taxane dans le CBNPC, le cancer du sein métastatique, et en association au paclitaxel et au topotécan dans le cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique.

Réactions d'hypersensibilité (dont le choc anaphylactique)/réactions liées à la perfusion (cf Effets indésirables)

Les patients peuvent être exposés à un risque de réactions liées à la perfusion/d'hypersensibilité (dont le choc anaphylactique). Comme avec toute perfusion d'un anticorps monoclonal humanisé, les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après l'administration du bevacizumab. En cas de réaction, la perfusion doit être arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. Une prémédication systématique n'est pas justifiée.

Ostéonécroses de la mâchoire (cf Effets indésirables)

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec bevacizumab, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire. Une attention particulière est recommandée en cas d'administration antérieure ou concomitante du bevacizumab avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont connues comme étant un facteur de risque. Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration du traitement par MVASI. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées.

Anévrismes et dissections artérielles (cf Effets indésirables)

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de MVASI, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Utilisation intra-vitréenne

MVASI n'est pas formulé pour une utilisation intra-vitréenne.

Affections oculaires

Des cas isolés et des séries d'effets indésirables oculaires graves ont été rapportés à la suite d'une utilisation intra-vitréenne non autorisée du bevacizumab, préparé à partir de flacons autorisés pour une administration intraveineuse chez des patients atteints de cancer. Ces effets incluent : endophtalmie infectieuse ; inflammation intraoculaire telle qu'une endophtalmie stérile, une uvéite, et une hyalite ; décollement de la rétine ; déchirure de l'épithélium pigmentaire de la rétine ; augmentation de la pression intraoculaire ; hémorragie intraoculaire telle qu'une hémorragie du vitré ou de la rétine ; hémorragie conjonctivale. Certains de ces effets ont entraîné une diminution de l'acuité visuelle à des degrés différents, dont la cécité permanente.

Effets systémiques suite à une utilisation intra-vitréenne

Une réduction de la concentration en VEGF circulant a été démontrée suite à un traitement par anti-VEGF en intra-vitréen. Des effets systémiques dont des hémorragies non-oculaires et des effets thromboemboliques artériels ont été rapportés suite à une injection intra-vitréenne d'un inhibiteur du VEGF.

Insuffisance ovarienne/Fertilité

Bevacizumab peut altérer la fertilité chez la femme (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Effets indésirables). En conséquence, des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par bevacizumab.

Teneur en sodium

• MVASI 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion en flacon de 4 mL : ce médicament contient 5,4 mg de sodium par flacon de 4 mL, ce qui équivaut à 0,3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
  
• MVASI 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion en flacon de 16 mL : ce médicament contient 21,7 mg de sodium par flacon de 16 mL, ce qui équivaut à 1,1 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
  

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Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures efficaces de contraception au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt.

Grossesse

Il n'existe pas de données issues d'essais cliniques concernant l'utilisation du bevacizumab chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (cf Sécurité préclinique). Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et le bevacizumab est susceptible d'inhiber l'angiogenèse fœtale, ce qui pourrait causer de graves anomalies congénitales lors d'une administration pendant la grossesse. Après commercialisation, des cas d'anomalies fœtales ont été observés chez des femmes traitées par bevacizumab seul ou en association à des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (cf Effets indésirables). MVASI est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf Contre-indications).

Allaitement

On ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du nourrisson (cf Sécurité préclinique), les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose du bevacizumab.

Fertilité

Des études de la toxicité par administration répétée chez l'animal ont révélé que le bevacizumab pourrait avoir un effet indésirable sur la fertilité des femmes (cf Sécurité préclinique). Dans un essai de phase III chez des patients atteints d'un cancer colorectal en traitement adjuvant, une sous-étude a montré, chez des femmes non ménopausées, une augmentation de l'incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne dans le groupe bevacizumab comparé au groupe contrôle. Après arrêt du traitement par le bevacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie pour la majorité des patientes concernées. Les effets à long-terme d'un traitement par bevacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.

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L'administration de la plus forte dose étudiée chez l'homme (20 mg/kg de poids corporel, voie intraveineuse, toutes les 2 semaines) s'est accompagnée d'une migraine sévère chez plusieurs patients.

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Lors d'études de 26 semaines chez le singe cynomolgus, à des concentrations sériques moyennes en bevacizumab inférieures aux concentrations thérapeutiques moyennes attendues en clinique, une dysplasie physaire a été observée chez les jeunes animaux dont les cartilages de conjugaison n'étaient pas soudés. Chez les lapins, le bevacizumab a montré une inhibition de la cicatrisation des plaies à des doses inférieures à celles proposées en clinique. Ces effets sur la cicatrisation des plaies se sont avérés totalement réversibles.

Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du bevacizumab.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez l'animal afin d'évaluer l'effet sur la fertilité. Un effet indésirable sur la fécondité féminine est cependant prévisible, car des études de toxicité par administration répétée chez l'animal ont révélé une inhibition de la maturation des follicules ovariens, une raréfaction ou absence des corps jaunes associée à une diminution du poids des ovaires et de l'utérus ainsi qu'une réduction du nombre de cycles menstruels.

Le bevacizumab s'est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin. Les effets observés incluaient des diminutions du poids corporel maternel et fœtal, un nombre accru de résorptions fœtales et une majoration de l'incidence d'altérations fœtales squelettiques et macroscopiques spécifiques. Des effets indésirables sur le fœtus ont été observés à toutes les doses testées, dont la dose la plus faible a abouti à des concentrations sériques moyennes environ 3 fois plus élevées que chez les patients recevant 5 mg/kg toutes les deux semaines. Des informations relatives aux malformations fœtales observées après commercialisation figurent en rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement, Effets indésirables.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique cf Modalités de manipulation et d'élimination.

Un profil de dégradation concentration dépendant a été observé pour bevacizumab après dilution dans des solutions de glucose (5 %).

Ne pas agiter le flacon.

MVASI doit être préparé par un professionnel de santé en respectant les règles d'asepsie afin d'assurer la stérilité de la solution préparée. Une aiguille et une seringue stériles doivent être utilisées pour préparer MVASI.

Le volume de bevacizumab nécessaire doit être prélevé et dilué dans le volume d'administration requis avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). La concentration de la solution finale de bevacizumab doit être maintenue entre 1,4 mg/mL et 16,5 mg/mL. Dans la majorité des cas, le volume de MVASI nécessaire peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans un volume total de 100 mL.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter des particules et des décolorations avant leur administration.

Aucune incompatibilité entre MVASI et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine n'a été observée.

MVASI est à usage unique compte tenu qu'il ne contient pas de conservateur. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Amgen Technology (Ireland) UC, Pottery Road, Dun Laoghaire, Co. Dublin, Irlande.