MIGLUSTAT GEN.ORPH 100 mg gél

• Miglustat Gen.Orph est indiqué pour le traitement par voie orale des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée. Miglustat Gen.Orph ne doit être utilisé que pour le traitement des patients chez lesquels la thérapie de remplacement enzymatique ne convient pas (cf rubriques cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
  
• Miglustat Gen.Orph est indiqué pour le traitement des manifestations neurologiques progressives des patients adultes et des enfants atteints de maladie de Niemann-Pick type C (cf rubriques cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
  

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Tremblement :

Environ 37 % des patients dans les études cliniques dans la maladie de Gaucher de type 1 et 58 % des patients dans une étude clinique dans la maladie de Niemann-Pick de type C ont rapporté des tremblements sous traitement. Dans la maladie de Gaucher de type 1, ces tremblements ont été décrits comme un tremblement physiologique exagéré des mains. Les tremblements commençaient généralement au cours du premier mois du traitement et, dans de nombreux cas, étaient résolus après un à trois mois de traitement continu. La diminution de la dose peut généralement améliorer les tremblements en quelques jours, mais il est parfois nécessaire d'arrêter le traitement.

Troubles gastro-intestinaux :

Des troubles gastro-intestinaux, principalement des diarrhées, ont été observés chez plus de 80 % des patients au début du traitement ou de manière intermittente au cours du traitement (cf Effets indésirables).

Le mécanisme est le plus probablement une inhibition des disaccharidases intestinales telles que la sucrase isomaltase dans le tractus gastro-intestinal conduisant à réduire l'absorption des disaccharides alimentaires. Dans la pratique clinique, il a été observé que les manifestations gastro-intestinales induites par le miglustat répondaient à une modification du régime alimentaire individualisé (par exemple réduction de la consommation de saccharose, lactose et autres hydrates de carbone), à la prise de miglustat entre les repas et/ou à un médicament anti-diarrhéique tel que le lopéramide. Chez certains patients, une réduction temporaire de la posologie peut être nécessaire. Les patients souffrant de diarrhée chronique ou d'autres troubles gastro-intestinaux persistants qui ne répondent pas à ces mesures doivent être examinés selon la pratique médicale. Le miglustat n'a pas été évalué chez les patients avec des antécédents de pathologie gastro-intestinale significative, y compris les pathologies inflammatoires intestinales.

Effets sur la spermatogenèse :

Une méthode de contraception fiable doit être maintenue chez les patients de sexe masculin pendant le traitement par miglustat et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Le traitement par miglustat devra être arrêté et une contraception fiable devra être maintenue pendant 3 mois avant de planifier une grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique). Des études chez le rat ont montré un effet délétère du miglustat sur la spermatogenèse et les caractéristiques du sperme, ainsi qu'une diminution de la fertilité (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement, Sécurité préclinique).

Populations à risque :

En raison de l'expérience limitée chez ces patients, Miglustat Gen.Orph doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Il existe une relation étroite entre la fonction rénale et la clairance du miglustat et l'exposition au miglustat est considérablement accrue chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (cf Pharmacocinétique). A ce jour, l'expérience clinique chez ces patients est trop limitée pour permettre des recommandations posologiques spécifiques. L'utilisation de Miglustat Gen.Orph est déconseillée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73 m²).

Maladie de Gaucher de type 1 :

Bien qu'aucune comparaison directe avec la thérapie de remplacement enzymatique (TRE) n'ait été réalisée chez les patients naïfs atteints de la maladie de Gaucher de type 1, il n'y a aucune preuve que le miglustat apporte un bénéfice en termes d'efficacité ou de sécurité par rapport à la TRE. La TRE est le traitement de référence des patients qui doivent être traités pour une maladie de Gaucher de type 1 (cf Pharmacodynamie). L'efficacité et la sécurité du miglustat n'ont pas été spécifiquement évaluées chez les patients souffrant d'une forme sévère de la maladie de Gaucher.

Il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations en vitamine B12 en raison de la grande prévalence des déficits en vitamine B12 chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1.

Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez des patients traités par miglustat, accompagnées ou non d'une carence en vitamine B12 ou d'une gammapathie monoclonale. Chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, les neuropathies périphériques semblent être plus fréquentes que dans la population générale. Un bilan neurologique doit être pratiqué chez tous les patients à l'initiation du traitement puis de façon répétée.

Chez les patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, la surveillance de la numération plaquettaire est recommandée. Des réductions légères de la numération plaquettaire non associées à des saignements ont été observées chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 pour lesquels un traitement par miglustat a été substitué à un traitement par TRE.

Maladie de Niemann-Pick type C :

Le bénéfice d'un traitement par Miglustat Gen.Orph dans les manifestations neurologiques des patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ; la poursuite du traitement doit être réévaluée après au moins 1 an de traitement par Miglustat Gen.Orph.

Des réductions légères de la numération des plaquettes non associées à des saignements ont été observées chez certains patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C traités par miglustat.

Parmi les patients inclus dans l'essai clinique, 40 à 50 % avaient une numération des plaquettes inférieure à la limite basse de la normale à l'entrée dans l'essai. La surveillance de la numération plaquettaire est recommandée chez ces patients.

Population pédiatrique :

Une diminution de la croissance a été rapportée chez certains enfants atteints de maladie de Niemann-Pick type C en début de traitement par le miglustat. La diminution de prise de poids initiale peut être accompagnée ou suivie d'une diminution de gain de taille. La croissance doit être surveillée chez les enfants et les adolescents pendant le traitement par Miglustat Gen.Orph ; le rapport bénéfice/risque doit être réévalué sur une base individuelle pour la poursuite du traitement.

Sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du miglustat chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité maternelle et embryo-fœtale, dont une diminution de la survie embryo-fœtale (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le miglustat traverse le placenta et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, Miglustat Gen.Orph ne doit pas être pris chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Des études chez le rat ont montré que le miglustat modifiait les caractéristiques du sperme (motilité et morphologie) réduisant ainsi la fertilité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique).

Contraceptions masculine et féminine

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées. Des méthodes de contraception fiables doivent être maintenues chez les patients de sexe masculin pendant le traitement par Miglustat Gen Orph et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Sécurité préclinique).

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Symptômes :

Aucun symptôme aigu de surdosage n'a été identifié. Le miglustat a été administré à des doses allant jusqu'à 3000 mg/jour pendant six mois chez des patients VIH positifs au cours des études cliniques. Parmi les effets indésirables observés, ont été notés une granulocytopénie, des sensations vertigineuses et une paresthésie. Une leucopénie et une neutropénie ont également été observées dans un groupe similaire de patients recevant une dose de 800 mg/jour ou plus.

Prise en charge :

En cas de surdosage une prise en charge médicale générale est recommandée.

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Les principaux effets communs à toutes les espèces étaient une perte de poids et une diarrhée et, à des doses plus élevées, une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale (érosions et ulcération). En outre, les effets observés chez des animaux à des doses entraînant un niveau d'exposition similaire ou légèrement supérieur à celui de l'exposition en clinique étaient : des changements au niveau des organes lymphoïdes chez toutes les espèces testées, des variations des transaminases, une vacuolisation de la thyroïde et du pancréas, des cataractes, des néphropathies et des atteintes myocardiques chez le rat. Ces effets ont été considérés comme étant secondaires à la débilitation.

L'administration de miglustat par gavage oral à des rats Sprague Dawley mâles et femelles pendant 2 ans à des doses de 30, 60 et 180 mg/kg/j a entraîné une augmentation de l'incidence d'hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires (cellules de Leydig) et d'adénomes chez les rats mâles à toutes les doses. L'exposition systémique à la plus faible dose était inférieure ou comparable à celle observée chez l'Homme (selon l'AUC _0 - ∞) à la posologie recommandée. Il n'a pas été établi de niveau sans effet observé (NOEL) et l'effet n'était pas dose-dépendant. Il n'y a eu aucune autre augmentation d'incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autre organe chez les rats mâles et femelles. Les études mécanistiques ont montré un mécanisme spécifique chez le rat qui est considéré comme étant de faible pertinence chez l'Homme.

L'administration de miglustat par gavage oral à des souris CD1 mâles et femelles à des doses de 210, 420 et 840/500 mg/kg/j (réduction de dose après 6 mois) pendant 2 ans a entraîné une augmentation de l'incidence des lésions inflammatoires et hyperplasiques dans le gros intestin des animaux des deux sexes. Sur la base de la dose en mg/kg/j et en corrigeant pour tenir compte des différences d'excrétion fécale, les doses correspondaient à 8,16 et 33/19 fois la dose la plus haute recommandée chez l'Homme (200 mg 3 fois par jour). Des carcinomes du gros intestin sont apparus occasionnellement à toutes les doses avec une augmentation statistiquement significative dans le groupe recevant la dose la plus élevée. La pertinence de ces observations chez l'Homme ne peut pas être exclue. Il n'y a eu aucune augmentation d'incidence des tumeurs liée au médicament dans aucun autre organe.

Le miglustat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les batteries de tests standard sur la génotoxicité.

Des études de toxicité en doses répétées chez les rats ont montré une dégénérescence et une atrophie des tubes séminifères. D'autres études ont révélé des modifications des caractéristiques du sperme (concentration du sperme, motilité et morphologie) qui concordent avec la réduction observée de la fertilité. Ces effets se sont manifestés à des niveaux de dose ajustés à la surface corporelle similaires à ceux des patients mais se sont révélés réversibles. Le miglustat a entraîné une diminution de la survie de l'embryon et du fœtus chez les rats et les lapins. Une parturition prolongée a été rapportée, les pertes post-implantatoires ont été augmentées, et une incidence accrue d'anomalies vasculaires chez les lapins a été observée. Ces effets peuvent être, en partie, liés à une toxicité maternelle.

Dans une étude d'un an chez la rate, des changements au niveau de la lactation ont été observés. Le mécanisme responsable de cet effet est inconnu.

Durée de conservation : 3 ans.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Gen.Orph, France.