METALYSE 5 000 U (25 mg) pdre p sol inj

Poudre (blanche à blanchâtre) pour solution injectable.
Boîte contenant : 1 flacon de poudre de 10 mL, muni d'un bouchon serti par une capsule.

Chaque flacon contient 5 000 unités (25 mg) de ténectéplase.

1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

L'activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.

Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu, dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé, et après exclusion d'une hémorragie intracrânienne.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Le traitement thrombolytique requiert une surveillance appropriée. Metalyse doit être utilisé exclusivement sous la supervision et le suivi de médecins qualifiés et expérimentés dans les interventions neurovasculaires et l'utilisation de traitements thrombolytiques, et le matériel nécessaire pour surveiller cette utilisation doit être disponible. Le cas échéant, le recours à des mesures de télédiagnostic peut être envisagé pour confirmer l'indication du traitement (voir rubriques Indications et Posologie et mode d'administration).

Hémorragies

Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l'utilisation du ténectéplase. L'utilisation concomitante d'autres substances actives agissant sur la coagulation et la fonction plaquettaire (par exemple l'héparine) peut contribuer à la survenue d'hémorragies (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). Le traitement par le ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de ponction récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d'insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, et sites d'incision ou d'insertion d'une aiguille). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase.

En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée.

La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé et de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/L. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Les risques liés à l'utilisation du ténectéplase peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque :

• Antécédents récents d'injection intramusculaire ou de légers traumatismes, ponction d'un gros vaisseau, massage cardiaque pratiqué dans le cadre d'une réanimation
• Pathologies présentant un risque hémorragique accru, qui ne sont pas mentionnées dans la rubrique Contre-indications
• Poids corporel inférieur à 60 kg
• Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l'utilisation de Metalyse peut être envisagée lorsque le(s) test(s) approprié(s) ne montre(nt) pas d'activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au[x] test[s] approprié[s] ne dépassant pas la limite supérieure à la normale), voir rubrique Contre-indications.

L'hémorragie cérébrale constitue le principal effet indésirable du traitement de l'AVC ischémique aigu (jusqu'à 19 % des patients, sans augmentation de la morbidité ni de la mortalité globales).

L'utilisation de Metalyse peut majorer le risque d'hémorragie intracrânienne chez les patients présentant un AVC ischémique aigu.

Cela concerne particulièrement les cas suivants :

• Toute situation associée à un risque hémorragique élevé, notamment celles listées à la rubrique Contre-indications.
• Instauration tardive du traitement après le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé. L'administration de Metalyse ne doit donc pas être retardée.
• Un prétraitement par acide acétylsalicylique peut majorer le risque d'hémorragie cérébrale, en particulier en cas d'administration tardive de Metalyse.
• En comparaison aux patients plus jeunes, l'évolution peut être moins favorable chez les patients âgés (de plus de 80 ans) indépendamment du traitement, et le risque d'hémorragie cérébrale peut être plus élevé lors de la thrombolyse dans cette population. Le rapport bénéfice/risque de la thrombolyse chez les patients âgés reste généralement positif. En cas d'AVC ischémique aigu, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque de la thrombolyse au cas par cas.

Le traitement ne doit pas être instauré plus de 4 heures 30 après le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé en raison du rapport bénéfice/risque défavorable, qui s'explique principalement par les facteurs suivants :

• Les effets positifs du traitement diminuent avec le temps.
• Les patients prétraités par acide acétylsalicylique ont un taux de mortalité accru.
• Le risque d'hémorragie symptomatique est plus élevé.

Surveillance de la pression artérielle

Une surveillance de la PA jusqu'à 24 heures après l'administration du ténectéplase est nécessaire. Un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé en cas de PA systolique supérieure à 180 mm Hg ou de PA diastolique supérieure à 105 mm Hg.

Populations particulières associées à rapport bénéfice/risque plus faible

Bien qu'il reste positif, le rapport bénéfice/risque est jugé moins favorable chez les patients ayant des antécédents d'AVC ou présentant un diabète non contrôlé.

Chez les patients présentant un AVC, l'administration tardive du traitement thrombolytique après l'apparition des symptômes, l'âge avancé, un AVC sévère et une glycémie élevée à l'admission diminuent les probabilités d'une évolution favorable et augmentent le risque de handicap sévère, de décès ou de saignement intracrânien symptomatique, indépendamment du traitement.

Œdème cérébral

La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone de l'infarctus.

Hypersensibilité/Réadministration

Les réactions d'hypersensibilité immunitaire associées à l'administration de Metalyse peuvent être dues au ténectéplase, à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l'état de traces) ou aux excipients, voir rubriques Contre-indications et Composition.

Aucune production durable d'anticorps dirigés contre le ténectéplase n'a été observée après traitement. Néanmoins, il n'existe pas de données systématiques sur la réadministration du ténectéplase.

Il existe également un risque de réactions d'hypersensibilité médiées par un mécanisme non immunologique.

L'angio-œdème est la réaction d'hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec Metalyse. Le risque peut être majoré dans l'indication d'AVC ischémique aigu et/ou en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La survenue d'un angio-œdème doit être surveillée pendant l'administration de Metalyse et jusqu'à 24 heures après.

Si une réaction d'hypersensibilité sévère survient (angio-œdème par exemple), un traitement approprié doit être instauré rapidement. Cela peut inclure une intubation.

Population pédiatrique

Aucune donnée relative à la sécurité et à l'efficacité de Metalyse n'est disponible chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Metalyse n'est donc pas recommandé chez l'enfant âgé de moins de 18 ans.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.

Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue de saignement avec une mortalité maternelle secondaire en raison de l'activité pharmacologique connue de la substance active, et de quelques cas d'avortements et de résorptions fœtales (ces effets ont seulement été observés lors de l'administration de doses répétées). Le ténectéplase n'est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique Sécurité préclinique).

Pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus.

Allaitement

On ne sait pas si le ténectéplase est excrété dans le lait maternel.

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite, et la décision d'interrompre ou non l'allaitement maternel doit être prise au cours des 24 premières heures suivant l'administration de Metalyse.

Fertilité

Aucune donnée clinique ni étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).

Symptômes

En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru.

Traitement

En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé, voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines.

Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique.

Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévues chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une étude d'embryotoxicité menée chez une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit le décès de portées entières au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Une mortalité secondaire a été observée un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n'est disponible.

Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires.

L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire.

Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.

Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Metalyse doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d'eau stérile pour préparations injectables à la poudre pour solution injectable contenue dans le flacon à l'aide d'une seringue munie d'une aiguille (non fournie dans la boîte).

1. Enlever la capsule de sertissage du flacon.
2. Aspirer 5 mL d'eau stérile pour préparations injectables dans une seringue, et enfoncer l'aiguille après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.
3. Injecter les 5 mL d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon en appuyant doucement sur le piston de la seringue pour éviter la formation de mousse.
4. En maintenant la seringue fixée au flacon, reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire.
5. La solution injectable reconstituée est incolore à jaune pâle et limpide. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée avant d'injecter la solution.
6. Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon.
7. Prélever dans la seringue le volume approprié de Metalyse solution reconstituée, en fonction du poids du patient.

   Poids corporel du patient en kg (P)	Volume de la solution reconstituée (mL)	Ténectéplase (U)	Ténectéplase (mg)
   P < 60	3,0	3 000	15,0
   60 ≤ P < 70	3,5	3 500	17,5
   70 ≤ P < 80	4,0	4 000	20,0
   80 ≤ P < 90	4,5	4 500	22,5
   P ≥ 90	5,0	5 000	25,0

8. Metalyse peut être administré dans une tubulure par voie veineuse préexistante, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) uniquement. Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable.
9. Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 5 à 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant du glucose car Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose.
10. Afin de garantir la bonne administration de Metalyse, rincer la tubulure après l'injection.
11. Détruire toute solution reconstituée non utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.