METALYSE 10 000 U (50 mg) pdre/solv p sol inj

Poudre (blanche à blanchâtre) et solvant (limpide et incolore) pour solution injectable.

Boîte contenant : 1 flacon de poudre de 20 ml, muni d'un bouchon et d'un opercule de type flip-off + 1 seringue préremplie de 10 ml de solvant, avec adaptateur stérile.

Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase.

Chaque seringue préremplie contient 10 mL de solvant.

1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

L'activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques.

Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.

Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas de suspicion d'infarctus du myocarde avec soit persistance d'un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche récent, dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'infarctus aigu du myocarde.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Intervention coronarienne

Si une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire est planifiée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur, le ténectéplase ne doit pas être administré (voir rubrique Pharmacodynamie : Étude ASSENT-4).

Les patients ne pouvant subir une ICP primaire dans un délai d'une heure conformément aux recommandations thérapeutiques et recevant du ténectéplase comme traitement de recanalisation coronaire primaire doivent être transférés sans délai dans un centre de cardiologie interventionnelle afin qu'une angiographie soit faite et que l'intervention coronarienne additionnelle soit réalisée dans les temps : dans les 6 à 24 heures, ou plus tôt si indiqué d'un point de vue médical (voir rubrique Pharmacodynamie : Étude STREAM).

Hémorragies

Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l'utilisation du ténectéplase. Une héparinothérapie concomitante peut contribuer à la survenue d'hémorragies. Le traitement par le ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de ponction récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d'insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, et sites d'incision ou d'insertion d'une aiguille). L'utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase.

Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d'injection et, de façon occasionnelle, des hémorragies génito-urinaires ou des gingivorragies.

En cas d'hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l'héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d'envisager l'administration de protamine si de l'héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l'hémorragie. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée. La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé et de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/L. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Les risques liés à l'utilisation du ténectéplase peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque :

• Pression artérielle systolique > 160 mm Hg, voir rubrique Contre-indications
• Maladie cérébrovasculaire
• Hémorragie digestive ou génito-urinaire récente (au cours des 10 derniers jours)
• Forte suspicion de thrombus cardiaque gauche, par exemple sténose mitrale avec fibrillation auriculaire
• Toute injection intramusculaire récente connue (dans les 48 heures précédentes)
• Patients âgés de plus de 75 ans
• Poids corporel inférieur à 60 kg
• Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l'utilisation de Metalyse peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel et si le(s) test(s) approprié(s) de l'activité anticoagulante du/des produit(s) concerné(s) ne montre(nt) pas d'activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au[x] test[s] approprié[s] ne dépassant pas la limite supérieure à la normale).

Arythmies

La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire. Les arythmies de reperfusion peuvent entraîner un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter l'utilisation de traitements antiarythmiques classiques. En cas de traitement par le ténectéplase, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques antiarythmiques pour le traitement des bradycardies et/ou des tachyarythmies ventriculaires (pacemaker, défibrillateur).

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa

L'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique.

Hypersensibilité/Réadministration

Aucune production durable d'anticorps dirigés contre le ténectéplase n'a été observée après traitement. Néanmoins, il n'existe pas de données systématiques sur la réadministration du ténectéplase. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration de ténectéplase à des personnes présentant une hypersensibilité connue (autre qu'une réaction anaphylactique) à la substance active, à l'un des excipients ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication). En cas de réaction anaphylactoïde, l'injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré. Dans tous les cas, le ténectéplase ne doit pas être réadministré avant d'avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène, le plasminogène ou l'alpha2-antiplasmine.

Population pédiatrique

Metalyse n'est pas recommandé chez l'enfant (en dessous de 18 ans) compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.

Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue de saignement avec une mortalité maternelle secondaire en raison de l'activité pharmacologique connue de la substance active, et de quelques cas d'avortements et de résorptions fœtales (ces effets ont seulement été observés lors de l'administration de doses répétées). Le ténectéplase n'est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique Sécurité préclinique).

En cas d'infarctus du myocarde survenant pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus.

Allaitement

On ne sait pas si le ténectéplase est excrété dans le lait maternel.

La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite, et la décision d'interrompre ou non l'allaitement maternel doit être prise au cours des 24 premières heures suivant l'administration de Metalyse.

Fertilité

Aucune donnée clinique ni étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).

Symptômes

En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru.

Traitement

En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma et plaquettes) peut être envisagé, voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines.

Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique.

Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévues chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une étude d'embryotoxicité menée chez une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit le décès de portées entières au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Une mortalité secondaire a été observée un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n'est disponible.

Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires.

L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire.

Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.

Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé

3 ans

Solution reconstituée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Metalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total de solvant de la seringue préremplie à la poudre pour solution injectable contenue dans le flacon.

1. Choisir le conditionnement de Metalyse adapté au poids du patient à traiter.
   
   

   Poids corporel du patient en kg (P)	Volume de la solution reconstituée (mL)	Ténectéplase (U)	Ténectéplase (mg)
   P < 60	6	6 000	30
   60 ≤ P < 70	7	7 000	35
   70 ≤ P < 80	8	8 000	40
   80 ≤ P < 90	9	9 000	45
   P ≥ 90	10	10 000	50

2. Vérifier que l'opercule du flacon est intact.
3. Enlever l'opercule de type flip-off du flacon.
4. Ouvrir le bouchon de l'adaptateur. Enlever le capuchon de la seringue préremplie de solvant, puis visser celle-ci immédiatement et solidement sur l'adaptateur. Enfoncer la pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon.
5. Injecter le solvant de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse.
6. En maintenant la seringue fixée à l'adaptateur, reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire.
7. La solution injectable reconstituée est incolore à jaune pâle et limpide. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée avant d'injecter la solution.
8. Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon.
9. Prélever dans la seringue le volume approprié de Metalyse solution reconstituée, en fonction du poids du patient.
10. Dévisser la seringue de l'adaptateur.
11. Metalyse peut être administré dans une tubulure par voie veineuse préexistante, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) uniquement. Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable.
12. Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant du glucose car Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose.
13. Afin de garantir la bonne administration de Metalyse, rincer la tubulure après l'injection.
14. Détruire toute solution reconstituée non utilisée.

La solution peut également être reconstituée au moyen d'une aiguille à la place de l'adaptateur fourni.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.