MAVENCLAD 10 mg cp

Excipient à effet notoire : sorbitol (64 mg/cp).

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Surveillance hématologique :

Le mécanisme d'action de cladribine entraîne une réduction du nombre de lymphocytes. Cet effet sur le nombre de lymphocytes est dose dépendant. Des réductions du nombre de polynucléaires neutrophiles, du nombre de globules rouges, de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine ou de la numération plaquettaire par rapport aux valeurs initiales ont également été observées lors des études cliniques, bien que ces paramètres soient généralement restés dans les limites de la normale.

On peut s'attendre à des effets indésirables hématologiques additionnels si cladribine est administrée avant ou simultanément à d'autres substances ayant un effet sur le bilan hématologique (cf Interactions).

Le nombre de lymphocytes doit être mesuré :

• avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 ;
  
• avant l'instauration du traitement lors de l'année 2 ;
  
• 2 et 6 mois après le début du traitement au cours de chaque année de traitement. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm³, il convient de procéder à un suivi attentif de la numération jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes augmente à nouveau.
  

Pour les décisions thérapeutiques à prendre en fonction du nombre de lymphocytes du patient, voir la rubrique Posologie et Mode d'administration et la sous-rubrique « Infections » ci-dessous.

Infections :

Cladribine peut affaiblir les défenses immunitaires de l'organisme et peut augmenter le risque d'infection.

Des infections graves, sévères et opportunistes, y compris des événements d'issue fatale, ont été observées lors du traitement par Mavenclad.

Il convient d'exclure la présence d'une infection par le VIH, d'une tuberculose active et d'une hépatite active avant d'instaurer le traitement par cladribine (cf Contre-indications).

Les infections latentes, notamment la tuberculose ou l'hépatite, peuvent être activées. Par conséquent, un dépistage des infections latentes, en particulier de la tuberculose et des hépatites B et C, doit être effectué avant d'instaurer le traitement lors de l'année 1 et de l'année 2. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée jusqu'à ce que l'infection soit correctement traitée.

Chez les patients présentant une infection aiguë, un report du traitement par cladribine doit également être envisagé jusqu'à ce que l'infection ait été totalement contrôlée.

Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients qui n'ont jamais été exposés au virus varicelle-zona. En l'absence d'anticorps, il est recommandé de vacciner les patients avant d'instaurer le traitement par cladribine. L'instauration du traitement par Mavenclad doit être reportée de 4 à 6 semaines, le temps que la vaccination soit pleinement efficace.

L'incidence du zona a été accrue chez les patients sous cladribine. Si le nombre de lymphocytes chute en dessous de 200 cellules/mm³, une prophylaxie anti-herpétique conforme aux pratiques locales habituelles devra être envisagée pendant la durée de la lymphopénie de grade 4 (cf Effets indésirables).

Les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à 500 cellules/mm³ doivent être surveillés attentivement quant à la présence d'éventuels signes et symptômes évocateurs d'une infection, en particulier du zona. Si des signes et symptômes de ce type apparaissent, un traitement anti-infectieux doit être instauré selon les indications cliniques. L'interruption ou le report du traitement par Mavenclad peuvent être envisagés jusqu'à la résolution de l'infection.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés avec la cladribine administrée par voie parentérale chez des patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes avec un schéma thérapeutique différent.

Bien qu'aucun cas de LEMP n'ait été signalé avec les comprimés de cladribine, il convient de procéder à la réalisation d'un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) avant d'instaurer le traitement par les comprimés de cladribine (en général dans les 3 mois).

Affections malignes :

Dans les études cliniques, le nombre d'affections malignes était plus élevé chez les patients traités par cladribine que chez les patients ayant reçu un placebo (cf Effets indésirables).

L'utilisation de Mavenclad est contre-indiquée chez les patients atteints de SEP et présentant une affection maligne évolutive (cf Contre-indications). Une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant l'instauration d'un traitement chez des patients ayant des antécédents d'affection maligne. Il convient de conseiller aux patients traités par la cladribine de respecter les recommandations de dépistage des cancers.

Fonction hépatique :

De rares cas d'atteintes hépatiques, parfois graves, ont été rapportés chez des patients traités par Mavenclad.

Avant l'instauration du traitement par Mavenclad, les antécédents complets du patient concernant des épisodes antérieurs d'atteintes hépatiques avec d'autres médicaments ou tous troubles hépatiques sous-jacents doivent être recueillis. Un dosage sérique des transaminases, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine totale doit être réalisé avant l'instauration du traitement en année 1 et 2. Pendant le traitement, une surveillance des enzymes hépatiques et de la bilirubine doit être effectuée si les signes et symptômes cliniques le justifient.

En présence de signes cliniques, d'élévations inexpliquées des enzymes hépatiques ou de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique (p. ex., survenue inexpliquée de nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, ictère et/ou coloration sombre des urines), un dosage sérique des transaminases et de la bilirubine totale doit être rapidement réalisé. Le traitement par Mavenclad doit être temporairement ou définitivement arrêté, selon les cas.

Contraception :

Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 et de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise (cf Interactions).

Les patients de sexe masculin doivent prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.

Transfusions sanguines :

Chez les patients devant recevoir des transfusions sanguines, il est recommandé d'irradier les produits sanguins avant l'administration afin d'éviter toute réaction du greffon contre l'hôte liée à la transfusion. Il est conseillé de consulter un hématologue.

Passage d'un autre traitement à cladribine et inversement :

Chez les patients ayant été précédemment traités par des médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs, le mécanisme d'action et la durée des effets de ces autres médicaments doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement.

L'éventualité d'un effet additif sur le système immunitaire doit également être prise en compte lorsque des médicaments de ce type sont utilisés après le traitement (cf Interactions).

Si Mavenclad est instauré après un autre traitement médicamenteux contre la SEP, une IRM de référence doit être réalisée (voir la sous-rubrique « Infections » ci-dessus).

Insuffisance hépatique :

L'utilisation de la cladribine n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 6) (cf Posologie et Mode d'administration).

Sorbitol :

L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

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Avant l'instauration du traitement lors de l'année 1 comme de l'année 2, les femmes en âge de procréer et les hommes susceptibles de procréer doivent être informés qu'il existe un risque grave pour le fœtus et qu'il est nécessaire d'utiliser une contraception efficace.

Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse doit être exclue avant d'instaurer le traitement par Mavenclad lors de l'année 1 et de l'année 2, et doit être évitée au moyen d'une contraception efficace qui doit être utilisée pendant le traitement par cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise. Les femmes débutant une grossesse sous Mavenclad doivent arrêter le traitement.

La cladribine interférant avec la synthèse de l'ADN, des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine pourraient se produire (cf Sécurité préclinique). Les patients de sexe masculin doivent, par conséquent, prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur conjointe pendant le traitement par cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise.

Compte tenu des données disponibles avec d'autres substances inhibant la synthèse de l'ADN, cladribine pourrait provoquer des malformations congénitales graves chez l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).

Mavenclad est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf Contre-indications).

On ne sait pas si cladribine est excrétée dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Mavenclad et pendant 1 semaine après la dernière prise (cf Contre-indications).

Chez la souris, aucun effet sur la fertilité ou sur les fonctions de reproduction de la progéniture n'a été observé. Cependant, des effets sur les testicules ont été observés chez la souris et chez le singe (cf Sécurité préclinique).

La cladribine interférant avec la synthèse de l'ADN, des effets indésirables sur la gamétogenèse humaine pourraient se produire. Les patients de sexe masculin doivent donc prendre des précautions pour éviter toute grossesse chez leur conjointe durant le traitement par cladribine et pendant au moins 6 mois après la dernière prise (voir ci-dessus).

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L'expérience en matière de surdosage de cladribine orale est limitée. La lymphopénie est connue pour être dose-dépendante (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et cf Effets indésirables).

Il est recommandé de surveiller les paramètres hématologiques avec une attention toute particulière chez les patients ayant été exposés à un surdosage de cladribine.

On ne connaît aucun antidote spécifique au surdosage en cladribine. Le traitement consistera à surveiller étroitement le patient et à prendre les mesures de traitement symptomatique appropriées. Il pourra être nécessaire d'envisager l'arrêt de Mavenclad. En raison de la distribution intracellulaire et tissulaire rapide et importante du médicament, il est peu probable que l'hémodialyse permette d'obtenir une élimination significative de cladribine.

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L'évaluation pharmacologique et toxicologique non clinique de la sécurité de cladribine chez les modèles animaux appropriés pour évaluer la sécurité de cladribine n'a pas donné lieu à des observations significatives en dehors de ce qui était attendu d'après le mécanisme d'action pharmacologique de cladribine. Les organes cibles primaires identifiés dans les études de toxicologie à doses répétées par voie parentérale (intraveineuse et sous-cutanée) d'une durée allant jusqu'à 1 an, menées chez les souris et les singes, concernaient le système lymphoïde et le système hématopoïétique. Les autres organes cibles après une administration plus longue (14 cycles) de cladribine par voie sous-cutanée chez les singes étaient les reins (caryomégalie des cellules épithéliales tubulaires), les glandes surrénales (atrophie du cortex et réduction de la vacuolisation), le tractus gastro-intestinal (atrophie de la muqueuse) et les testicules. Les effets sur les reins ont été également observés chez les souris.

Mutagénicité :

La cladribine est incorporée dans les brins d'ADN et inhibe la synthèse et la réparation de l'ADN. La cladribine n'a pas induit de mutation de gènes dans des cellules bactériennes ou des cellules de mammifères, mais s'est avérée clastogène, provoquant des lésions chromosomiques dans des cellules de mammifères in vitro, à une concentration qui était 17 fois supérieure à la C_max clinique attendue. In vivo, une clastogénicité chez les souris a été décelée à 10 mg/kg, qui était la plus faible dose testée.

Cancérogénicité :

Le potentiel cancérogène de cladribine a été évalué dans le cadre d'une étude à long terme, sur 22 mois, avec administration sous-cutanée chez la souris et d'une étude à court terme, sur 26 semaines, par voie orale chez la souris transgénique.

• Lors de l'étude de cancérogenèse à long terme chez la souris, la plus haute dose utilisée était de 10 mg/kg, laquelle s'est montrée génotoxique dans le test du micronoyau (ce qui équivaut à environ 16 fois l'exposition clinique attendue, d'après l'ASC, chez les patients prenant la dose quotidienne maximale de 20 mg de cladribine). Aucune augmentation de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs ou des autres types de tumeur (à l'exception des tumeurs de la glande de Harder, principalement des adénomes) n'a été observée chez la souris. Les tumeurs de la glande de Harder ne sont pas considérées comme significatives sur le plan clinique dans la mesure où l'être humain ne possède pas de structure anatomique comparable.
  
• Lors de l'étude de cancérogenèse à court terme chez la souris Tg rasH2, aucune augmentation liée à cladribine de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs ou des autres types de tumeurs n'a été observée aux doses testées allant jusqu'à 30 mg/kg par jour (ce qui équivaut à environ 25 fois l'exposition clinique attendue, d'après l'ASC, chez les patients prenant la dose quotidienne maximale de 20 mg de cladribine).
  

La cladribine a également été évaluée lors d'une étude d'une année chez le singe, en administration sous-cutanée. Aucune augmentation de l'incidence des troubles lymphoprolifératifs et aucune tumeur n'ont été observées lors de cette étude.

En dépit du caractère potentiellement génotoxique de la cladribine, les données à long terme obtenues chez la souris et le singe n'ont pas mis en évidence une augmentation significative du risque de cancérogénicité chez l'Homme.

Toxicité pour la reproduction :

Si aucun effet sur la fertilité des femelles, les fonctions de reproduction ou les performances générales de la progéniture n'a été observé, cladribine s'est toutefois montrée embryolétale lorsqu'elle a été administrée à des souris gravides et le composé a été tératogène chez la souris (y compris après traitement des mâles uniquement) et le lapin. Les effets embryolétaux et tératogènes observés sont cohérents avec les mécanismes pharmacologiques de cladribine. Lors d'une étude sur la fertilité des souris mâles, des malformations fœtales avec une agénésie de portions d'une ou plusieurs appendice(s) de l'extrémité distale de l'humérus et/ou du fémur ont été observées. L'incidence des anomalies fœtales constatées chez les souris de cette étude était du même ordre que l'incidence spontanée de l'amélie et de la phocomélie chez cette souche de souris. Cependant, étant donné la génotoxicité de cladribine, des effets reliés aux mâles et liés à l'altération génétique potentielle des spermatozoïdes en cours de différenciation ne peuvent être exclus.

Cladribine n'a pas affecté la fertilité des souris mâles, mais les effets testiculaires observés ont été une réduction de la masse des testicules et une augmentation du nombre de spermatozoïdes dépourvus de motilité. Une dégénérescence testiculaire et une réduction réversible du nombre de spermatozoïdes présentant une motilité progressive rapide ont également été observées chez le singe. Au niveau histologique, la dégénérescence testiculaire n'a été observée que chez un singe mâle lors d'une étude de toxicologie sur 1 an avec administration sous-cutanée.

Durée de conservation : 4 ans.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Merck Europe BV, Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Pays-Bas.