LIVTENCITY 200 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (bleu, ovale et convexe, de 15,5 mm, portant l'inscription « SHP » sur une face et « 620 » sur l'autre).
Flacon de 28, en polyéthylène haute densité (PEHD), avec bouchon de sécurité pour enfants.

Chaque comprimé contient 200 mg de maribavir.

LIVTENCITY est indiqué dans le traitement de l'infection et/ou de la maladie à cytomégalovirus (CMV) réfractaire (avec ou sans résistance) à un ou plusieurs traitements antérieurs, y compris le ganciclovir, le valganciclovir, le cidofovir ou le foscarnet chez les patients adultes ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une greffe d'organe solide (GOS).

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles sur l'utilisation appropriée des agents antiviraux.

Échec virologique pendant le traitement et rechute après le traitement

Un échec virologique peut survenir pendant et après le traitement par LIVTENCITY. Une rechute virologique après le traitement s'est généralement produite dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. Certaines mutations de pUL97 associées à la résistance au maribavir confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au valganciclovir. Il convient de surveiller les concentrations d'ADN du CMV et de rechercher les mutations de résistance chez les patients qui ne répondent pas au traitement. Le traitement doit être arrêté si des mutations de résistance au maribavir sont détectées.

Maladie à CMV avec atteinte du système nerveux central (SNC)

LIVTENCITY n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une infection à CMV du SNC. D'après les données non cliniques, la pénétration du maribavir dans le SNC devrait être faible par rapport aux taux plasmatiques (voir rubriques Pharmacocinétique et Sécurité préclinique). Par conséquent, LIVTENCITY ne devrait pas être efficace pour le traitement des infections du SNC à CMV (par exemple, la méningoencéphalite).

Utilisation avec des immunosuppresseurs

LIVTENCITY est susceptible d'augmenter les concentrations d'immunosuppresseurs qui sont des substrats du cytochrome P450 (CYP) 3A/de la P-gp à marge thérapeutique étroite (notamment le tacrolimus, la ciclosporine, le sirolimus et l'évérolimus). Les concentrations plasmatiques de ces immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier après l'instauration et l'arrêt du traitement par LIVTENCITY, et les doses doivent être adaptées, si nécessaire (voir rubriques Interactions, Effets indésirables et Pharmacocinétique).

Risque d'effets indésirables ou de réduction de l'effet thérapeutique en raison d'interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de LIVTENCITY avec certains médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent conduire à :

• d'éventuels effets indésirables cliniquement significatifs dus à une plus grande exposition aux médicaments concomitants ;
• une réduction de l'effet thérapeutique de LIVTENCITY.

Voir le Tableau 1 pour connaître les mesures à prendre afin de prévenir ou gérer ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, y compris les recommandations posologiques (voir rubriques Contre-indications et Interactions).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du maribavir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). LIVTENCITY n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Le maribavir ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux stéroïdiens à usage systémique (voir rubrique Interactions).

Allaitement

On ne sait pas si le maribavir ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec LIVTENCITY.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'homme avec LIVTENCITY. Aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction n'a été noté chez le rat dans une étude combinée de fertilité et de développement embryofœtal, cependant, une diminution de la vitesse linéaire des spermatozoïdes a été observée à des doses ≥ 100 mg/kg/jour (ce qui est estimé à < 1 fois l'exposition humaine à la dose recommandée chez l'homme [DRH]). Il n'y a pas eu d'effets sur les organes reproducteurs chez les mâles ou les femelles dans les études non cliniques effectuées chez le rat et le singe (voir rubrique Sécurité préclinique).

LIVTENCITY n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans l'étude 303, un surdosage accidentel d'une seule dose supplémentaire est survenu chez 1 patient traité par LIVTENCITY au jour 13 (dose quotidienne totale de 1 200 mg). Aucun effet indésirable n'a été signalé.

Dans l'étude 202, 40 patients ont été exposés à des doses de 800 mg deux fois par jour et 40 patients ont été exposés à des doses de 1 200 mg deux fois par jour pendant une durée moyenne d'environ 90 jours. Dans l'étude 203, 40 patients ont été exposés à des doses de 800 mg deux fois par jour et 39 patients ont été exposés à des doses de 1 200 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 177 jours. Il n'y a pas eu de différence notable au niveau du profil de sécurité dans l'une ou l'autre des études par rapport au groupe recevant 400 mg deux fois par jour dans l'étude 303, dans laquelle les patients ont reçu du maribavir pendant une durée maximale de 60 jours.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour le maribavir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter les effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié. En raison de la forte liaison du maribavir aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse réduise de manière significative les concentrations plasmatiques de maribavir.

Générales

Une anémie régénérative et une hyperplasie des cellules muqueuses du tractus intestinal, observées avec la déshydratation, ont été constatées chez les rats et les singes, ainsi que des observations cliniques de selles molles à liquides, et des changements électrolytiques (chez les singes uniquement). Une dose sans effet nocif observé (NOAEL) n'a pas été établie chez les singes et était < 100 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 0,25 fois l'exposition humaine à la dose recommandée chez l'homme (DRH). Chez le rat, la NOAEL était de 25 mg/kg/jour, ce qui correspond à des expositions de 0,05 et 0,1 fois l'exposition humaine à la DRH chez les mâles et les femelles, respectivement.

In vitro, le maribavir n'a pas démontré de phototoxicité, par conséquent, le potentiel de phototoxicité chez l'homme est considéré comme peu probable.

Le maribavir a été détecté à de faibles concentrations dans le plexus choroïde des rats et dans le cerveau et le LCR du singe (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacocinétique).

Cancérogenèse

Aucun potentiel cancérogène n'a été identifié chez les rats jusqu'à 100 mg/kg/jour, dose à laquelle les expositions chez les mâles et les femelles étaient respectivement 0,2 et 0,36 fois supérieures à l'exposition humaine à la DRH. Chez les souris mâles, une augmentation équivoque de l'incidence de l'hémangiome, de l'hémangiosarcome et de l'hémangiome/hémangiosarcome combiné dans plusieurs tissus à 150 mg/kg/jour est d'une pertinence incertaine en termes de transposition du risque chez l'homme, étant donné l'absence d'effet chez les souris femelles ou chez les rats après 104 semaines d'administration, l'absence d'effets prolifératifs néoplasiques chez les souris mâles et femelles après 13 semaines d'administration, l'ensemble des données négatives de génotoxicité et la différence de durée d'administration chez l'homme. Aucune donnée de cancérogenèse n'a été observée à la dose inférieure suivante de 75 mg/kg/jour, qui correspond approximativement à 0,35 et 0,25 fois l'exposition humaine à la DRH, chez les mâles et les femelles, respectivement.

Mutagenèse

Le maribavir ne s'est pas révélé mutagène dans un test de mutation bactérienne, ni clastogène dans le test du micronoyau sur cellules de moelle osseuse. Dans les tests sur cellules de lymphomes de souris, le maribavir a démontré un potentiel mutagène en l'absence d'activation métabolique et les résultats étaient équivoques en présence d'activation métabolique. Globalement, le poids de la preuve indique que le maribavir ne présente pas de potentiel génotoxique.

Reproduction

Fertilité

Dans l'étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal menée chez le rat, aucun effet du maribavir sur la fertilité n'a été observé. Cependant, chez les rats mâles, une diminution de la vélocité linéaire des spermatozoïdes a été observée à des doses ≥ 100 mg/kg/jour (ce qui est estimé être inférieur à l'exposition humaine à la DRH), mais sans aucun impact sur la fertilité masculine.

Développement prénatal et postnatal

Dans une étude combinée sur la fertilité et le développement embryofœtal chez le rat, le maribavir n'a pas été tératogène et n'a pas eu d'effet sur la croissance ou le développement embryofœtal à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour. Une diminution du nombre de fœtus viables due à une augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantatoires a été observée chez les femelles à toutes les doses testées de maribavir, doses qui étaient également toxiques pour la mère. La dose la plus faible correspondait à environ la moitié de l'exposition humaine à la DRH. Dans l'étude de toxicité sur le développement pré- et post-natal menée chez le rat, une diminution de la survie des ratons due à de mauvais soins maternels et une réduction du gain de poids corporel associée à un retard dans les étapes du développement (détachement du pavillon, ouverture des yeux et séparation préputiale) ont été observées à des doses de maribavir ≥ 150 mg/kg/jour. Le développement postnatal n'a pas été affecté à 50 mg/kg/jour. La fertilité et les performances d'accouplement de la génération F₁, ainsi que leur capacité à maintenir la grossesse et à donner naissance à une progéniture vivante, n'ont pas été affectées jusqu'à 400 mg/kg/jour.

Chez le lapin, le maribavir ne s'est pas révélé tératogène à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 0,45 fois l'exposition humaine à la DRH).

36 mois

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.