| | par comprimé |
Saxagliptine (DCI) chlorhydrate exprimé en saxagliptine
| 2,5 mg |
Metformine (DCI) chlorhydrate
| 1000 mg |
Excipients : povidone K30, stéarate de magnésium.
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172).
Encre d'impression : shellac, laque aluminium indigo carmin (E132).
Komboglyze est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique :
- chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ;
- en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète, y compris l'insuline, lorsque ces médicaments ne permettent pas d'assurer un contrôle adéquat de la glycémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions, Pharmacodynamie pour les données disponibles concernant les différentes associations).
- chez les patients déjà traités par l'association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Général :
- Komboglyze ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
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Pancréatite aiguë :
- L'utilisation des inhibiteurs de DPP-4 a été associée à un risque de développement de pancréatites aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, ce médicament doit être arrêté ; si le diagnostic d'une pancréatite aiguë est confirmé, ce médicament ne doit pas être réinitié. La prudence s'impose chez les patients avec un antécédent de pancréatite.
- Lors de l'expérience en postcommercialisation avec la saxagliptine, des cas d'effets indésirables de pancréatite aiguë ont été rapportés spontanément.
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Acidose lactique :
- L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique.
- En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en liquides), Komboglyze doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.
- Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (cf Contre-indications, Interactions).
- Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de Komboglyze et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
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Fonction rénale :
- La metformine étant excrétée par le rein, la fonction rénale devrait être contrôlée :
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- Avant le début du traitement et régulièrement par la suite (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
- Pour une fonction rénale avec des DFG proches d'une insuffisance rénale modérée et chez les sujets âgés, au moins 2 à 4 fois par an.
- Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, qui ont un DFG ≥ 30 à < 45 ml/min, en l'absence d'autres facteurs pouvant augmenter le risque d'acidose lactique, la dose est de 2,5 mg/1000 mg ou 2,5 mg/850 mg* une fois par jour. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement chez ces patients. Le traitement peut être continué chez le patient bien informé et sous surveillance étroite.
* Non commercialisé à la date du 28.01.2019.
- La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (cf Contre-indications).
- La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le patient âgé. Une prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS.
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Interventions chirurgicales :
- Komboglyze doit être interrompu au moment de l'intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.
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Administration de produits de contraste iodés :
- L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d'acidose lactique. Komboglyze doit être arrêté avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être repris qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).
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Troubles cutanés :
- Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie non clinique avec la saxagliptine (cf Sécurité préclinique). Une augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'a pas été observée lors des essais cliniques. Des cas d'éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP-4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un événement indésirable (EI) de la saxagliptine (cf Effets indésirables). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée.
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Pemphigoïde bulleuse :
- Des cas de pemphigoïde bulleuse postérieurs à la commercialisation et nécessitant une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP4, y compris la saxagliptine. Dans les cas signalés, les patients ont généralement répondu à un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et à l'arrêt de l'inhibiteur de DPP4. Si un patient développe des cloques ou des érosions en recevant de la saxagliptine et si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, ce médicament doit être interrompu et une orientation vers un dermatologue doit être envisagée pour réaliser le diagnostic et apporter le traitement approprié (cf Effets indésirables).
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Réactions d'hypersensibilité :
- Ce médicament contenant de la saxagliptine, il ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4).
- Au cours de l'expérience postcommercialisation, incluant des cas spontanés et des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de la saxagliptine : réactions graves d'hypersensibilité incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angiœdème. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité grave à la saxagliptine, arrêtez ce médicament, évaluez les autres causes potentielles de l'événement et instaurez un traitement alternatif du diabète (cf Contre-indications, Effets indésirables).
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Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement contrôlé :
- Ce médicament contenant de la metformine, si un patient diabétique de type 2, précédemment bien contrôlé par Komboglyze, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les investigations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, en cas d'indication clinique, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la concentration de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, ce médicament doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.
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Insuffisance cardiaque :
- Dans l'étude SAVOR, une légère augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine comparé au groupe placebo, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie (cf Pharmacodynamie). La prudence est recommandée lorsque ce médicament est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tels qu'un antécédent d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une insuffisance cardiaque et signaler immédiatement de tels symptômes.
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Arthralgie :
- Des cas de douleurs articulaires, pouvant être sévères, ont été rapportés en postcommercialisation pour les inhibiteurs de DPP4 (cf Effets indésirables). Des patients ont eu un soulagement des symptômes à l'arrêt de ce médicament et d'autres ont eu une réapparition des symptômes à la reprise du même ou d'un autre inhibiteur de DPP4. La survenue des symptômes à la suite du début du traitement peut être rapide ou peut survenir après des durées de traitement plus longues. Si un patient présente une douleur articulaire sévère, la poursuite du traitement par le médicament doit être évaluée pour chaque cas.
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Patients immunodéprimés :
- Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d'organe ou les patients atteints d'un syndrome de l'immunodéficience humaine, n'ont pas été étudiés dans le programme clinique de la saxagliptine. Par conséquent, l'efficacité et le profil de sécurité d'emploi de la saxagliptine n'ont pas été établis chez ces patients.
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Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP3A4 :
- L'utilisation d'inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l'effet hypoglycémiant de la saxagliptine (cf Interactions).
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Utilisation avec des médicaments connus pour entraîner une hypoglycémie :
- L'insuline et les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour entraîner de l'hypoglycémie. C'est pourquoi une dose plus faible d'insuline ou de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire afin de réduire le risque d'hypoglycémie, lors d'une utilisation en association à Komboglyze.
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Diminution/carence en vitamine B12
- La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B12. Le risque de faibles taux de vitamine B12 augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque connus pour provoquer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (par exemple en cas d'anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une surveillance périodique de la vitamine B12 pourrait être nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque de carence en vitamine B12. Le traitement avec de la metformine doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est toléré et non contre-indiqué et un traitement correctif approprié de la carence en vitamine B12 doit être fourni conformément aux recommandations cliniques en vigueur.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Grossesse :
L'utilisation de Komboglyze ou de la saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses de saxagliptine seule ou associée à la metformine (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour les humains n'est pas connu. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à une augmentation du risque de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). Ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Si la patiente souhaite être enceinte ou le devient, le traitement par ce médicament doit être arrêté et un traitement de remplacement par l'insuline sera mis en place dès que possible.
Allaitement :
Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite et la metformine sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel humain, mais la metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (cf Contre-indications).
Fertilité :
L'effet de la saxagliptine sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de toxicité (cf Sécurité préclinique). En ce qui concerne la metformine, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
La saxagliptine ou la metformine ont une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés dans les études avec la saxagliptine. De plus, les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque Komboglyze est administré en association à d'autres antidiabétiques connus pour provoquer une hypoglycémie (par exemple : insuline, sulfamides hypoglycémiants).
Il n'existe pas de données disponibles concernant un surdosage par Komboglyze.
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Saxagliptine :
- L'administration de saxagliptine s'est révélée bien tolérée, sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc ni sur la fréquence cardiaque pour des doses orales quotidiennes atteignant 400 mg pendant 2 semaines (80 fois la dose recommandée). En cas de surdosage, des mesures appropriées de soutien doivent être mises en œuvre selon l'état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite peuvent être éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures).
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Metformine :
- Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent provoquer une acidose lactique. L'acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
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Coadministration de saxagliptine et de metformine :
- Une étude de 3 mois chez le chien et des études du développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin ont été réalisées avec l'association de saxagliptine et de metformine.
- La coadministration de saxagliptine et de metformine à des rates et des lapines gravides pendant la période de l'organogenèse n'a été ni embryolétale ni tératogène chez aucune des deux espèces en cas d'administration de doses produisant des expositions systémiques (ASC) de respectivement 100 fois et 10 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (RHD, 5 mg de saxagliptine et 2000 mg de metformine) chez le rat, et de respectivement 249 fois et 1,1 fois la RHD chez le lapin. Chez le rat, la toxicité mineure observée sur le développement s'est limitée à une augmentation de l'incidence de retard de l'ossification (« côtes ondulées ») ; la toxicité maternelle associée s'est limitée à des diminutions du poids de 5 à 6 % entre les jours 13 et 18 de la gestation et à des réductions de la prise alimentaire des mères. Chez le lapin, la coadministration a été mal tolérée chez de nombreuses mères, avec des morts, des états moribonds ou des avortements. Toutefois, parmi les mères survivant avec des portées évaluables, la toxicité maternelle s'est limitée à des réductions marginales du poids corporel entre les jours 21 et 29 de la gestation, et la toxicité sur le développement observée dans ces portées s'est limitée à des diminutions du poids corporel fœtal de 7 % et à une faible incidence de retard de l'ossification au niveau de l'os hyoïde des fœtus.
- Une étude de 3 mois chez le chien a été réalisée avec l'association de saxagliptine et de metformine. Aucune toxicité de l'association n'a été observée à des valeurs de l'ASC correspondant à 68 fois et 1,5 fois la RHD respectivement pour la saxagliptine et pour la metformine.
- Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal avec l'association des produits contenus dans Komboglyze pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Les données ci-dessous ont été observées dans les études menées avec la saxagliptine et la metformine séparément.
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Saxagliptine :
- Chez des singes cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées réversibles (croûtes, ulcérations et nécrose) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez) à des doses ≥ 3 mg/kg/jour. La dose associée à l'absence d'effet (NOEL) pour les lésions est de 1 à 2 fois supérieure à l'exposition humaine de saxagliptine et de son métabolite principal respectivement, à la dose recommandée chez l'homme (RHD) de 5 mg/jour.
- La pertinence clinique des lésions cutanées n'est pas connue, cependant, il n'a pas été observé de corrélations cliniques aux lésions cutanées chez le singe lors des essais cliniques conduits avec la saxagliptine chez l'homme.
- Des cas, liés à l'immunité, d'hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, des ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle ont été rapportés chez toutes les espèces testées à des expositions commençant à partir de 7 fois la dose recommandée chez l'homme.
- Chez le chien, la saxagliptine a entraîné une toxicité gastro-intestinale incluant des selles sanglantes/mucoïdes et une entéropathie aux doses élevées avec une absence d'effet pour une exposition correspondant à 4 fois et 2 fois la dose recommandée pour l'homme de saxagliptine et de son métabolite principal respectivement.
- La saxagliptine n'est pas génotoxique selon la série de tests conventionnels de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucun potentiel carcinogène n'a été observé dans les essais de carcinogenèse sur 2 ans chez les rats et les souris.
- Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et des rats femelles à des doses élevées produisant d'autres signes de toxicité. La saxagliptine n'a pas montré d'effet tératogène aux doses auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. A des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a entraîné un retard de l'ossification (retard de développement) du pelvis fœtal et une diminution du poids corporel du fœtus (en présence d'une toxicité maternelle) avec l'absence d'effet (NOEL) de 303 fois et 30 fois supérieure à l'exposition humaine de la saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement pour la dose recommandée chez l'homme. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (avec une dose associée à l'absence d'effet [NOEL] de 158 et 224 fois la dose recommandée pour l'homme pour la saxagliptine et son métabolite principal). Lors d'une étude de développement pré et postnatal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la progéniture à des doses toxiques maternelles avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 488 fois et 45 fois la dose recommandée chez l'homme de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés respectivement jusqu'au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu'au jour 120 après la naissance chez les mâles.
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Metformine :
- Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et toxicité sur la reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
Durée de conservation : 3 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| AMM | EU/1/11/731/009 ; CIP 3400922007892 (RCP rév 08.02.2024). |
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| Prix : | 14,02 euros (60 comprimés). |
| Remb Séc soc à 15 %. Collect. |
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Titulaire de l'AMM : AstraZeneca AB, SE-151 85, Södertälje, Suède.
Laboratoire 
VIDAL Recos 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
