KLIPAL 300 mg/25 mg cp

Comprimé (de couleur orange clair, rond, biconvexe, de 11 mm).
Boîte de 16, sous plaquettes.

Pour un comprimé :

Paracétamol : 300,00 mg

Phosphate de codéine hémihydraté : 25,00 mg
(correspondant à 18,4 mg de codéine base)

Excipients à effet notoire :

Laque aluminique de jaune orangé S (E110) : 1,40 mg

KLIPAL 300 mg/25 mg, comprimé est indiqué chez les patients âgés de plus de 15 ans pour le traitement des douleurs aiguës d'intensité modérée qui ne peuvent pas être soulagées par d'autres antalgiques comme le paracétamol ou l'ibuprofène (seul).

Mises en garde spéciales

Pour éviter un risque de surdosage (voir également rubrique Surdosage) :

• vérifier l'absence de codéine et/ou de paracétamol dans la composition d'autres médicaments, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription
• respecter les doses maximales recommandées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dépendance, abus et mésusage

KLIPAL contient de la codéine, dont l'utilisation régulière ou prolongée peut entrainer une dépendance psychologique et physique. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'abus et/ou de dépendance (notamment aux médicaments et à l'alcool) ou de maladie mentale (par ex. dépression majeure). Tout abus ou mésusage peut entraîner un surdosage et/ou le décès (voir rubrique Surdosage).

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pas à l'association codéine paracétamol.

La prudence s'impose lors de l'administration de paracétamol chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.

Dans le cadre de la prise en charge de la douleur, particulièrement chez les adolescents, l'administration de codéine nécessite impérativement une surveillance médicale.

La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'adolescent : avant la prise de ce médicament, assurez-vous que l'adolescent ne présente pas de tendance excessive ou anormale à la somnolence.

Risques liés à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que benzodiazépines ou médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante de KLIPAL et de médicaments sédatifs tels que benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner sédation, dépression respiratoire, coma et mort.

En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels les options de traitements alternatifs ne sont pas possibles.

Si une décision est prise de prescrire KLIPAL concomitamment avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée, et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Aussi, les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation doivent être suivis avec attention chez ces patients. Il est donc fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants de ces symptômes (voir rubrique Interactions).

Les athlètes : doivent être avertis que, bien que KLIPAL contienne de la codéine (qui n'est pas une substance interdite), la codéine peut être transformée rapidement en un métabolite actif, dans l'organisme de certaines personnes, qui peut conduire à une réaction positive lors des tests antidopage. La posologie donnée pour ce médicament doit être strictement suivie et son utilisation doit être rapportée pendant les contrôles antidopage.

Précautions d'emploi

Sujet âgé et sujet insuffisant hépatique : diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à la posologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement en fonction de la tolérance et des besoins (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance rénale : chez le patient atteint d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), l'intervalle entre deux doses devra être d'au moins 8 heures.

Liées au paracétamol :

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de (voir également rubriques Posologie et mode d'administration et Surdosage) :

• poids < 50 kg,
• insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique)),
• alcoolisme chronique,
• malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),
• déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration),
• traitement concomitant avec des médicaments inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 tels que la carbamazépine, phénytoïne, rifampicine.

Il convient de faire preuve de prudence chez les patients atteints de sepsis (à cause de la déplétion en glutathion). L'utilisation de paracétamol peut augmenter le risque d'acidose métabolique.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de septicémie, de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, alcoolisme chronique), ainsi que chez ceux qui utilisent des doses quotidiennes maximales de paracétamol. Une surveillance étroite, incluant la mesure de la 5-oxoproline urinaire, est recommandée.

En cas de découverte d'une hépatite virale aiguë, il convient d'arrêter le traitement.

Liées à la codéine :

L'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillée en raison de la présence de codéine.

En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenter l'importance de cette hypertension pouvant mener à une aggravation de l'état du patient.

En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration.

Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi.

Métabolisme CYP2D6 :

La codéine est métabolisée en morphine par l'enzyme hépatique CYP2D6, son métabolite actif. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effet analgésique attendu ne sera pas obtenu.

Il est estimé que jusqu'à 7 % de la population caucasienne peut présenter ce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes.

Ces patients transforment la codéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans le sérum est plus élevé qu'attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans les différentes populations sont résumées ci-dessous :

Population pédiatrique

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utilisée en post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, entraîne des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entraîner le décès (voir rubrique Contre-indications). Tous ces enfants avaient reçu de la codéine aux doses recommandées ; cependant des éléments permettaient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseurs rapides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n'est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter une fonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculaires, d'affections cardiaques ou respiratoires sévères, d'infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité de la morphine.

Ce médicament contient :

• un agent colorant azoïque jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.
• moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse, si cela s'avère nécessaire d'un point de vue clinique. Cependant, il devra être utilisé à la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus réduite possible. Son utilisation chronique doit être évitée.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétés morphino-mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse).

Lié au paracétamol :

Cliniquement, les études épidémiologiques n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ou fœtotoxique lié à l'utilisation de paracétamol à des doses usuelles.

Lié à la codéine :

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence une augmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart des études épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène et embryotoxique.

Allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications) :

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actif peuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et il est peu probable qu'ils entraînent des effets indésirables chez l'enfant allaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide, une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présente dans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas, ces taux élevés peuvent entraîner des symptômes de toxicité opioïde chez l'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressions respiratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.

Fertilité

Il n'existe pas d'étude chez les animaux menée dans le but d'évaluer l'effet de l'association du paracétamol et de la codéine sur la fertilité masculine ou féminine.

Lié au paracétamol :

En raison du mécanisme d'action potentiel sur les cyclo-oxygénases et la synthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilité chez la femme, par un effet sur l'ovulation réversible à l'arrêt du traitement.

Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étude chez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

Lié à la codéine :

Des effets sur la fertilité masculine ont été observés dans des études animales. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

KLIPAL a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence de codéine.

SURDOSAGE AU PARACETAMOL

Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique ou rénale, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration) jeûne, perte de poids récente, syndrome de Gilbert, ainsi que les patients recevant des médicaments inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Symptômes :

Nausées, vomissements, malaise, sudation, anorexie, pâleur, douleur abdominale, survenant généralement dans les premières 24 heures.

Un surdosage à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.

Un surdosage peut aussi entrainer une pancréatite aiguë, une hyperamylasémie, une insuffisance rénale aiguë et une pancytopénie.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

Des cas d'insuffisance rénale aigüe ont été observés dans un contexte de surdosage au paracétamol. Conduite d'urgence

• Arrêter le traitement.
• Transfert immédiat en milieu hospitalier, malgré l'absence de symptômes précoces significatifs.
• Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.
• Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.
• Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voie orale si possible avant la dixième heure.
• Traitement symptomatique.

SURDOSAGE EN CODEINE :

Signes chez l'adulte :

• Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, bradypnée), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdème pulmonaire (rare), convulsion, coma.

Signes chez l'enfant et l'adolescent : (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique) :

• Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminolibération : "bouffissure du visage", éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.

Conduite d'urgence :

• Arrêter le traitement.
• Assistance respiratoire et surveillance des signes vitaux.
• Administration de naloxone.

Les effets des études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions jugées suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.

Relatives au paracétamol :

À des doses élevées de paracétamol, des effets toxiques sur le foie et les reins ont été observés chez les animaux.

L'impact sur la fertilité sur les rats et les souris a été étudié : les études ont montré l'apparition d'atrophie testiculaire, la réduction du poids des testicules, de la numération et la motilité des spermatozoïdes, l'augmentation des anomalies de la tête du spermatozoïde dans les spermatozoïdes des rats présentant un indice de mutation élevé et la réduction des sites d'implantation chez les rats femelles. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Le paracétamol n'était pas mutagène pour les systèmes bactériens, mais pouvait avoir une activité génotoxique chez les mammifères. Les études de génotoxicité in vivo ont montré des résultats négatifs et positifs contradictoires pour les deux voies.

Il y avait des preuves ambiguës d'activité cancérogène du paracétamol chez les rats femelles basées sur une incidence accrue de leucémie à cellules mononucléées. Il n'y avait aucune preuve d'activité cancérogène du paracétamol chez les souris mâles et femelles ayant reçu 600, 3 000 ou 6 000 ppm.

Relatives à la codéine :

Les études non cliniques de génotoxicité, de toxicité à doses répétées et de cancérogénicité n'ont pas montré de risque pour l'homme aux doses thérapeutiques.

Une toxicité sur les fœtus et les embryons a été observée aux doses toxiques de codéine pour la mère lors d'études chez l'animal.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins ayant reçu de la codéine au cours de l'organogenèse. Une seule dose sous-cutanée de 100 mg/kg de codéine administrée à des souris gravides a entraîné une ossification retardée de la progéniture. Chez les hamsters gravides, l'administration sous-cutanée de 73 à 360 mg/kg de codéine a induit 6 à 8 % de cranioschisis chez la progéniture, tandis que la méningo-encéphalocèle a été observée chez 3 % des fœtus et 19 % des portées à la dose orale de toxicité maternelle.

Des effets sur la fertilité consistant en une dégénérescence testiculaire et une réduction de la testostérone sérique ont été observés chez le rat.

Aucune activité cancérogène de la codéine chez les rats mâles ou femelles exposés à 400, 800 ou 1 600 ppm de codéine pendant 2 ans n'a été mise en évidence. Il n'y avait aucune preuve d'activité cancérogène de la codéine chez des souris mâles ou femelles exposées à 750, 1 500 ou 3 000 ppm de codéine pendant 2 ans.

3 ans

Ce médicament ne nécessite pas de précautions de conservation.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.