JUNALIZA 10 mg/10 mg gél

Gélule (en gélatine, de taille 0, sans marquage, à fermeture automatique, avec une tête de couleur caramel et un corps jaune) contenant des granules d'atorvastatine à libération immédiate (de forme sphérique) et un comprimé d'ézétimibe (rond, plat, à bords biseautés, avec une gravure stylisée « E » sur une face et une gravure « 612 » sur l'autre face).

Boîte de 30 ou de 90 gélules, sous plaquettes, dans un étui en carton.

Pour une gélule :

Atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique trihydratée) : 10 mg
Ézétimibe : 10 mg

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 13 mg de saccharose.

JUNALIZA, en complément d'un régime alimentaire, est indiqué en traitement de substitution chez les adultes ayant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non-familiale) ou une hyperlipidémie combinée (mixte), et adéquatement contrôlés avec les substances actives individuelles administrées de façon concomitante à la même posologie que dans l'association à dose fixe.

Myopathie/rhabdomyolyse

JUNALIZA contient de l'atorvastatine. Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut, dans de rares cas, entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux très élevé de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique Effets indésirables). JUNALIZA doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante avec l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres médicaments connus pour augmenter le risque de rhabdomyolyse.

Avant le traitement

JUNALIZA doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement dans les cas suivants :

• insuffisance rénale,
• hypothyroïdie,
• antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires,
• antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statine ou un fibrate,
• antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool,
• chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,
• situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions (voir rubrique Interactions) et dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique Pharmacocinétique).

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport au bénéfice potentiel, et une surveillance clinique est recommandée.

Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.

Dosage de la créatine phosphokinase :

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de la CPK car cela rendrait l'interprétation des résultats difficile.

Si les taux basaux de CPK sont significativement élevés (> 5 x LSN), ils doivent être contrôlés de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

• Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de JUNALIZA.
• En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitement par JUNALIZA, un dosage de la CPK doit être effectué. Si les taux sont significativement élevés (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté.
• Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si les taux de CPK sont ≤ 5 x LSN.
• En cas de disparition des symptômes et de normalisation des taux de CPK, la reprise du traitement par l'atorvastatine ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive.
• Le traitement par JUNALIZA doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.
• De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après un traitement par certaines statines, dont l'atorvastatine. L'IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine, une expression d'anticorps anti-HMG COA réductase positif et amélioration avec des agents immuno-suppresseurs.

Traitement concomitant avec d'autres produits :

Du fait de l'atorvastatine dans JUNALIZA, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque ce médicament est administré de façon concomitante avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (p.ex. ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et certains inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut également être augmenté en cas d'utilisation concomitante de gemfibrozil et d'autres fibrates, d'antiviraux destinés au traitement de l'hépatite C (VHC) (p.ex., bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir, ledipasvir/sofosbuvir), d'érythromycine, niacine ou d'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) au lieu de ces médicaments devront être envisagées dans la mesure du possible. (Voir rubrique Effets indésirables)

Si la coadministration de ces médicaments avec JUNALIZA est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évalué soigneusement. Chez les patients recevant des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d'atorvastatine, une dose maximale plus faible de JUNALIZA est recommandée. De plus, en cas d'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible de l'atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique Interactions).

L'atorvastatine ne doit pas être administrée en même temps que des formulations systémiques d'acide fusidique et dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l'utilisation de l'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique Interactions). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'une infection sévère, la nécessité d'une coadministration de JUNALIZA et d'acide fusidique ne doit être considérée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques contrôlées, des élévations des transaminases (≥ 3 x LSN) ont été observées chez des patients recevant de l'ézétimibe et une statine (voir rubrique Effets indésirables).

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement et régulièrement ensuite. La fonction hépatique doit être contrôlée chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux de transaminases doivent être surveillés jusqu'à la disparition des anomalies. En cas d'augmentation persistante des transaminases > 3 x LSN, il est recommandé de diminuer la dose ou d'arrêter le traitement par JUNALIZA.

L'association atorvastatine/ézétimibe doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents d'atteinte hépatique.

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, l'administration de JUNALIZA n'est pas recommandée (voir rubrique Pharmacocinétique).

Fibrates

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies. En cas de suspicion d'une lithiase biliaire chez un patient recevant l'ézétimibe et le fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques Interactions et Effets indésirables).

Ciclosporine

La prudence s'impose en cas d'instauration de l'association atorvastatine/ézétimibe pendant un traitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant JUNALIZA avec la ciclosporine (voir rubrique Interactions).

Anticoagulants

Si JUNALIZA est ajouté à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, le rapport international normalisé (International Normalized Ratio, INR) doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Interactions).

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle diffuse chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe, augmenteraient la glycémie et, que chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

JUNALIZA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'atorvastatine/ézétimibe pendant la grossesse.

Atorvastatine

La sécurité chez la femme enceinte n'a pas été établie. Aucun essai clinique contrôlé avec l'atorvastatine n'a été mené chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ont été signalés. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal de mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique et en règle générale, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, JUNALIZA ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont enceintes, essaient de devenir enceintes ou pensent qu'elles sont enceintes. Le traitement par l'association atorvastatine/ézétimibe doit être suspendu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'on puisse confirmer que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'association atorvastatine/ézétimibe pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont montré aucune preuve d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofœtal, la naissance ou le développement postnatal (voir rubrique Sécurité préclinique).

Allaitement

L'association atorvastatine/ézétimibe est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

En raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant JUNALIZA ne doivent pas allaiter leurs enfants. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles observées dans le lait. Des études sur la rate ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel (voir rubrique Sécurité préclinique). On ne sait pas si les composants actifs de ce médicament sont sécrétés dans le lait maternel humain.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été menée avec JUNALIZA.

Atorvastatine

Dans les études effectuées chez l'animal, l'atorvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle (voir rubrique Sécurité préclinique).

Ezétimibe

L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

JUNALIZA a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des sensations vertigineuses ont été signalées.

JUNALIZA

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de CPK doivent être contrôlés.

Atorvastatine

En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

Ezétimibe

Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe, 50 mg/jour, à 15 sujets sains pendant jusqu'à 14 jours, ou 40 mg/jour à 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire pendant jusqu'à 56 jours, a été généralement bien tolérée.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés : la plupart n'ont pas été associés à des effets indésirables. Les effets indésirables rapportés n'ont pas été graves. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

JUNALIZA

Dans les études portant sur la coadministration d'ézétimibe avec des statines, les effets toxiques observés ont été essentiellement ceux typiquement associés aux statines. Certains effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés lors du traitement par des statines seules. Cela est imputé à des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées avec la coadministration. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathie ont été observés uniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'Homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs).

Une série de tests in vivo et in vitro n'a pas mis en évidence d'effet génotoxique quand l'ézétimibe est administré en association avec des statines.

L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'a pas d'effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelques malformations squelettiques (fusion des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre de vertèbres caudales) ont été observées.

Atorvastatine

L'atorvastatine n'a pas montré de potentiel mutagène et clastogène dans une série de quatre tests in vitro et d'un test in vivo. L'atorvastatine n'a pas été cancérogène chez le rat, mais après administration de doses élevées chez la souris (entraînant une ASC_0-24 h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'Homme à la dose maximale recommandée), il a été observé des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données issues des études expérimentales chez les animaux indiquent que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryonnaire ou fœtal. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité et n'a pas été tératogène : cependant, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin aux doses maternellement toxiques. Chez la rate, un retard de développement des petits et une réduction de la survie postnatale ont été observés pendant l'exposition des mères à des doses élevées d'atorvastatine. Un passage transplacentaire a été mis en évidence chez le rat. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

Ezétimibe

Aucun organe cible n'a été identifié pour la toxicité dans les études à dose répétée réalisées chez l'animal avec ézétimibe. Chez le chien traité pendant quatre semaines par l'ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire a été multipliée par 2,5 à 3,5. Par contre, une étude d'un an réalisée chez le chien recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour n'a pas montré d'augmentation de l'incidence de la lithiase biliaire ni d'autres effets hépatobiliaires. La signification de ces données pour l'Homme n'est pas connue. Un risque lithogène associé à l'utilisation thérapeutique de l'ézétimibe ne peut pas être exclu.

Des essais in vivo et in vitro avec ézétimibe n'ont pas mis en évidence d'effet génotoxique.

Les tests de carcinogénicité avec ézétimibe chez les rongeurs n'ont pas montré d'augmentation de l'incidence des tumeurs.

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle, ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré- ou post-natal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.