| | par comprimé |
Géfitinib (DCI)
| 250 mg |
Excipients : Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique, povidone (K29-32) (E1201), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
Pelliculage : hypromellose (E464), macrogol 300, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
Excipients à effet notoire : lactose [sous forme monohydratée] (163,5 mg/cp) ; sodium (3,86 mg/cp).
Iressa est indiqué en monothérapie chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK (
cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Lorsque l'utilisation d'Iressa est envisagée en tant que traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que la mutation de l'EGFR à partir du tissu tumoral soit recherchée pour tous les patients. Si un échantillon de la tumeur n'est pas analysable, de l'ADN tumoral circulant (ADNct) obtenu à partir d'un échantillon de sang (plasma) peut alors être utilisé.
Seul(s) un/des test(s) robuste(s), fiable(s) et sensible(s), ayant démontré son/leur habilité à déterminer le statut de la mutation de l'EGFR au sein de la tumeur ou de l'ADNct, doi(ven)t être utilisé(s) pour éviter les déterminations de faux négatifs ou de faux positifs (cf Pharmacodynamie).
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Affections pulmonaires interstitielles (API) :
- Des affections pulmonaires interstitielles (API), qui peuvent être aiguës dès le début, ont été observées chez 1,3 % des patients traités par le géfitinib ; certains cas ont eu une évolution fatale (cf Effets indésirables). Si les patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires, tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Iressa doit être interrompu et le patient doit être examiné rapidement. En cas de confirmation d'une API, le traitement par Iressa doit être arrêté et le patient pris en charge de manière appropriée.
- Dans une étude pharmaco-épidémiologique japonaise cas-témoins chez 3159 patients ayant un CBNPC, sous géfitinib ou chimiothérapie, et suivis jusqu'à douze semaines, les facteurs de risque de survenue d'une API suivants (indépendamment du fait que le patient ait reçu Iressa ou une chimiothérapie) ont été identifiés : tabagisme, indice de performance faible (PS ≥ 2), des preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), diagnostic récent de CBNPC (< 6 mois), pneumopathie interstitielle pré-existante, âge (≥ 55 ans) et pathologie cardiaque associée. Une augmentation du risque d'API sous géfitinib par rapport à la chimiothérapie a été principalement observée durant les 4 premières semaines de traitement (OR ajusté 3,8 ; 95 % IC : 1,9 à 7,7) ; au-delà le risque relatif était plus faible (OR ajusté 2,5 ; 95 % IC : 1,1 à 5,8). Sous Iressa ou chimiothérapie, le risque de mortalité chez les patients ayant développé une API est plus élevé chez les patients présentant les facteurs de risque suivants : tabagisme, preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), API pré-existante, âge (≥ 65 ans), et des zones étendues adhérentes à la plèvre (≥ 50 %).
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Hépatotoxicité et insuffisance hépatique :
- Des anomalies du bilan hépatique (incluant des augmentations de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine) ont été observées, se présentant peu fréquemment sous forme d'hépatite (cf Effets indésirables). Il y a eu des cas isolés d'insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale. En conséquence, une surveillance régulière du bilan hépatique est recommandée. Le géfitinib devra être utilisé avec prudence en présence de modifications légères à modérées de la fonction hépatique. L'arrêt du traitement devra être envisagé en cas de modifications sévères.
- Il a été observé qu'une insuffisance hépatique liée à une cirrhose entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de géfitinib (cf Pharmacocinétique).
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Interactions avec d'autres médicaments :
- Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib et réduire les concentrations plasmatiques du géfitinib. Par conséquent, la prise concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis/Hypericum perforatum) peut diminuer l'efficacité du traitement et doit être évitée (cf Interactions).
- Chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseur lent, un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du géfitinib. A l'initiation d'un traitement par un inhibiteur du CYP3A4, la survenue d'effets indésirables chez ces patients doit être étroitement surveillée (cf Interactions).
- Une élévation de l'INR (International Normalised Ratio) et/ou des épisodes hémorragiques ont été rapportés chez certains patients traités par la warfarine en association avec le géfitinib (cf Interactions). Chez les patients traités simultanément par la warfarine et le géfitinib, le temps de prothrombine (TP) ou l'INR doivent être régulièrement contrôlés.
- Les médicaments qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent réduire la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques du géfitinib et par conséquent en diminuer l'efficacité. Les antiacides pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec l'administration de géfitinib peuvent avoir un effet similaire (cf Interactions, Pharmacocinétique).
- Les données des essais cliniques de phase II, avec utilisation concomitante du géfitinib et de vinorelbine, montrent que le géfitinib pourrait augmenter l'effet neutropéniant de la vinorelbine.
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Lactose :
- Iressa contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
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Sodium :
- Iressa contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
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Précautions d'emploi complémentaires :
- Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médical s'ils développent une diarrhée sévère ou persistante, des nausées, des vomissements ou une anorexie qui pourraient indirectement entraîner une déshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon l'état clinique (cf Effets indésirables).
- Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou d'aggravation suggestifs d'une kératite tels qu'inflammation de l'œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou un œil rouge doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologiste.
- Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par le géfitinib doit être interrompu, et si les symptômes ne se résolvent pas ou si les symptômes réapparaissent à la réintroduction du géfitinib, un arrêt définitif devra être envisagé.
- Dans un essai de phase I/II évaluant l'utilisation du géfitinib et de la radiothérapie dans une population pédiatrique, avec des patients nouvellement diagnostiqués avec une tumeur gliale cérébrale ou une tumeur gliale supratentorielle incomplètement réséquée, 4 cas (1 fatal) d'hémorragie du système nerveux central (SNC) ont été rapportés parmi 45 enfants inclus. Dans le cadre d'un essai clinique avec géfitinib en monothérapie, un autre cas d'hémorragie du SNC a été observé chez un enfant souffrant d'un épendymome.
- Une augmentation du risque d'hémorragie cérébrale chez les patients adultes présentant un CBNPC et recevant du géfitinib n'a pas été établie.
- Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients prenant du géfitinib. Dans la plupart des cas, elles étaient associées à d'autres facteurs de risque connus, incluant l'administration concomitante de médicaments tels que des stéroïdes ou des AINS, des antécédents d'ulcères gastro-intestinaux, l'âge, le tabagisme ou des métastases intestinales au niveau de la perforation.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Femmes en âge de procréer :
Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas être enceintes pendant le traitement.
Grossesse :
Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation du géfitinib chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. Iressa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si indispensable.
Allaitement :
Le passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib et ses métabolites s'accumulent dans le lait maternel chez la rate allaitante (cf Sécurité préclinique). Le géfitinib est contre-indiqué en cas d'allaitement ; de ce fait, l'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par le géfitinib (cf Contre-indications).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Des cas d'asthénie ont été rapportés au cours du traitement avec le géfitinib. Par conséquent, les patients présentant ce symptôme devront être prudents lors de la conduite des véhicules et l'utilisation des machines.
Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage du géfitinib. Toutefois, lors d'essais cliniques de phase I, un nombre limité de patients a reçu des doses journalières pouvant atteindre 1000 mg. Il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, essentiellement de la diarrhée et de l'éruption cutanée. Les effets indésirables associés à un surdosage devront être traités symptomatiquement, en particulier la diarrhée sévère sera prise en charge en fonction des signes cliniques. Dans une étude, un nombre limité de patients ont été traités hebdomadairement avec des doses de 1500 mg à 3500 mg. Dans cette étude, l'exposition à Iressa n'a pas augmenté avec l'augmentation de la dose, les événements indésirables étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée, et étaient en accord avec le profil de sécurité connu d'Iressa.
Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez l'animal à des doses équivalentes à celles d'une exposition clinique et avec un impact possible au niveau clinique sont les suivantes :
- atrophie de l'épithélium de la cornée et translucidité cornéale ;
- nécrose papillaire rénale ;
- nécrose hépatocellulaire et infiltration des sinusoïdes par des macrophages à coloration éosinophile.
Les données non cliniques (in vitro) indiquent que le géfitinib a un potentiel d'inhibition du processus de repolarisation du potentiel d'action cardiaque (par exemple l'intervalle QT). L'expérience clinique n'a pas montré de relation causale entre la prolongation du QT et le géfitinib.
Une diminution de la fertilité chez la rate a été observée à la dose de 20 mg/kg/jour.
Des études publiées ont montré que, chez les souris génétiquement modifiées, une absence d'expression de l'EGFR entraîne une anomalie du développement liée à une immaturité épithéliale sur une variété d'organes dont la peau, le tractus gastro-intestinal et les poumons. Lors de l'administration du géfitinib au cours de l'organogenèse, il n'y a eu aucun effet sur le développement embryofœtal chez le rat à la plus haute dose (30 mg/kg/jour). Cependant chez le lapin, il y a eu une diminution des poids des fœtus à la dose de 20 mg/kg/jour et au-delà. Aucune malformation induite par le géfitinib n'a été rapportée chez les espèces étudiées. Lors de l'administration chez la rate au cours de la gestation et de la mise bas, il y a eu une diminution de la survie de la portée à la dose de 20 mg/kg/jour.
Après administration orale du géfitinib marqué au C-14 à des rates allaitantes 14 jours post-partum, les concentrations de la radioactivité dans le lait étaient 11 à 19 fois plus élevées que dans le sang.
Le géfitinib n'a montré aucun potentiel génotoxique.
Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat a montré une petite mais significative augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez le rat mâle et femelle et des hémangiosarcomes des ganglions lymphatiques mésentériques chez la rate à la plus haute dose (10 mg/kg/jour) seulement. Les adénomes hépatocellulaires ont été également observés dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris ; cette étude a montré une petite augmentation de l'incidence de ce résultat chez la souris mâle à la demi-dose, et à la fois chez la souris mâle et femelle à la dose la plus élevée. Ces effets ont atteint le seuil de significativité chez la souris femelle mais non chez le mâle. Les doses sans effet utilisées chez la souris et le rat ne correspondaient pas aux doses utilisées en clinique. La signification clinique de ces observations est inconnue.
Les résultats d'une étude in vitro de phototoxicité ont montré que le géfitinib peut avoir un potentiel phototoxique.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
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Durée de conservation :
- 4 ans.
A conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de l'humidité.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament soumis à prescription hospitalière. |
| Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. |
| Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. |
| AMM | EU/1/09/526/002 ; CIP 3400939595078 (RCP rév 15.09.2023). |
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| Prix : | 1389,74 euros (30 comprimés). |
| Remb Séc soc à 100 % sur la base du TFR : 754,65 euros (30 comprimés), dans l'indication de l'AMM, aux seuls patients adultes pour lesquels a été effectué un test de détection de mutations activatrices de l'EGFR et qui s'est révélé positif. Collect. |
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.
Titulaire de l'AMM : AstraZeneca AB, SE-151 85, Södertälje, Suède.
Laboratoire 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
