GIOTRIF 50 mg cp pellic

GIOTRIF 20 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc à jaunâtre, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T20 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.
Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées prédécoupées en doses unitaires et emballées avec un sachet dessiccant.

GIOTRIF 30 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T30 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.
Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées prédécoupées en doses unitaires et emballées avec un sachet dessiccant.

GIOTRIF 40 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu clair, de forme ronde, biconvexe, à bords biseautés, gravé avec le code « T40 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.
Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées prédécoupées en doses unitaires et emballées avec un sachet dessiccant.

GIOTRIF 50 mg, comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ovale, biconvexe, gravé avec le code « T50 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.
Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées prédécoupées en doses unitaires et emballées avec un sachet dessiccant.

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 20 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 118 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 30 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 176 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 40 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 235 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 50 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire

Un comprimé pelliculé contient 294 mg de lactose (sous forme monohydratée).

GIOTRIF est indiqué en monothérapie dans les traitements suivants :

• Patients adultes naïfs de TKI anti-EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l'EGFR.
• Patients adultes ayant un CBNPC de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine (voir rubrique Pharmacodynamie).

Évaluation du statut mutationnel de l'EGFR

Lors de l'évaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou les faux positifs.

Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris de diarrhée sévère, ont été rapportés chez des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique Effets indésirables). La diarrhée peut induire une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale, ayant conduit au décès dans de rares cas. La diarrhée est généralement apparue au cours des 2 premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement.

La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit débuter dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles immédiatement pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être initié dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par GIOTRIF et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de déshydratation, une réhydratation hydroélectrolytique intraveineuse peut être nécessaire.

Événements indésirables cutanés

Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament (voir rubrique Effets indésirables). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateux et acnéiforme léger ou modéré et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et d'utiliser une crème écran solaire. Une prise en charge précoce (par exemple, avec des émollients, des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par GIOTRIF. Les patients présentant des réactions cutanées sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une intervention thérapeutique supplémentaire et l'orientation vers un spécialiste de la prise en charge de ces effets dermatologiques.

La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par ce médicament doit être interrompu ou arrêté en cas d'apparition de bulles, de vésicules ou d'exfoliations sévères (voir rubrique Effets indésirables).

Sexe féminin, faible poids corporel et insuffisance rénale sous-jacente

Une exposition plus élevée à l'afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, les patients avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique Pharmacocinétique). Cela pourrait entraîner une augmentation du risque de développement d'effets indésirables, en particulier diarrhée, éruption cutanée/acné et stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Des cas de PID ou des effets indésirables de type PID (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant GIOTRIF pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables de type PID ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités avec GIOTRIF dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5 % de patients ayant présenté des effets indésirables de type PID de grade CTCAE ≥ 3). Les patients avec des antécédents de PID n'ont pas été étudiés.

L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic de PID. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une PID est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être initié si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique sévère

Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par ce médicament chez moins de 1 % des patients. Les facteurs de confusion chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression du cancer sous-jacent. Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante. Dans les essais pivots, des augmentations de grade 3 de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients traités par 40 mg/jour, avec des tests hépatiques initiaux normaux. Dans l'essai LUX-Lung 3, les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 étaient environ 3,5 fois plus fréquentes chez les patients avec des tests hépatiques initiaux anormaux. Les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 n'ont pas été observées chez les patients ayant un bilan hépatique initial anormal dans l'essai LUX-Lung 8 (voir rubrique Effets indésirables). Une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire en cas de détérioration de la fonction hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère sous GIOTRIF, le traitement doit être arrêté.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par GIOTRIF chez 0,2 % des patients inclus dans l'ensemble des essais cliniques contrôlés et randomisés. Dans la majorité des cas, la perforation gastro-intestinale était associée à d'autres facteurs de risque connus, incluant la prise concomitante de médicaments tels que des corticoïdes, des AINS ou des agents anti-angiogéniques, des antécédents d'ulcère gastro-intestinal, une maladie diverticulaire sous-jacente, l'âge ou la présence de métastases intestinales aux sites de perforation. Chez les patients traités par GIOTRIF développant une perforation gastro-intestinale, le traitement doit être définitivement arrêté.

Kératite

Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation de l'œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou œil rouge, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcération (voir rubrique Effets indésirables).

Fonction ventriculaire gauche

Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Les données des essais cliniques disponibles ne suggèrent pas que ce médicament entraîne un effet indésirable sur la contractilité cardiaque. Toutefois, ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux qui présentent des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG avant et pendant le traitement, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG, doit être envisagée.

Chez les patients ayant une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement, une consultation en cardiologie ainsi que l'interruption ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

Interactions avec la P-glycoprotéine (P-gp)

La co-administration de puissants inducteurs de la P-gp peut réduire l'exposition à l'afatinib (voir rubrique Interactions).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Femmes en âge de procréer

Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR sont susceptibles d'avoir des effets nocifs sur le fœtus.

Les études menées chez l'animal avec l'afatinib n'ont pas indiqué d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Les études menées chez l'animal jusqu'à des niveaux de doses létales pour la mère n'ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables n'ont été observées qu'aux doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux niveaux observés chez les patients (voir rubrique Sécurité préclinique).

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par GIOTRIF, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l'afatinib est excrété dans le lait maternel (voir rubrique Sécurité préclinique). Sur la base de ces données, il est probable que l'afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l'enfant allaité. Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

Fertilité

Il n'a pas été conduit d'études sur la fertilité dans l'espèce humaine avec l'afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

GIOTRIF a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement, des effets secondaires oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables) ; ces effets sont susceptibles d'affecter la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines.

Symptômes

La dose d'afatinib la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement de type cutané (éruption cutanée/acné) et digestif (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant ingéré chacun 360 mg d'afatinib (dans le cadre de l'ingestion d'un cocktail de médicaments) a été associé à des événements indésirables de type nausées, vomissements, asthénie, sensation vertigineuse, céphalée, douleur abdominale et augmentation de l'amylase (< 1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. En cas de suspicion de surdosage, GIOTRIF doit être arrêté et des traitements symptomatiques doivent être initiés.

Si nécessaire, le médicament non absorbé peut être éliminé par vomissement ou lavage gastrique.

L'administration orale de doses uniques à des souris et des rats a indiqué un faible potentiel de toxicité aiguë de l'afatinib. Dans les études avec administration orale répétée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat ou 52 semaines chez le cochon nain, les principaux effets identifiés ont concerné la peau (modifications dermiques, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat), le tube digestif (diarrhée, érosions dans l'estomac, atrophie épithéliale chez le rat et le cochon nain) et les reins (nécrose papillaire chez le rat). Selon le cas, ces modifications se sont produites à des niveaux d'exposition inférieurs, similaires ou supérieurs aux niveaux cliniquement pertinents. De plus, dans divers organes, une atrophie de l'épithélium médiée par la pharmacodynamie a été observée dans les deux espèces.

Toxicité sur la reproduction

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR, GIOTRIF compris, peuvent avoir des effets nocifs sur le fœtus. Les études de développement embryologique et fœtal menées sur l'afatinib n'ont mis en évidence aucun signe de tératogénicité. L'exposition systémique totale (ASC) respective a été soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat) soit légèrement inférieure (0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients.

L'afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rates au 11^e jour de la lactation a été excrété dans le lait maternel.

Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles traités jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur la fertilité. L'exposition systémique totale (ASC_0-24) chez les rats mâles et femelles a été similaire ou inférieure à celle observée chez les patients (respectivement 1,3 fois et 0,51 fois).

Une étude chez le rat traité jusqu'à la dose maximale tolérée n'a révélé aucun impact significatif sur le développement pré-/postnatal. L'exposition systémique totale (ASC_0-24) la plus élevée chez les rates a été inférieure à celle observée chez des patients (0,23 fois).

Phototoxicité

Un test in vitro 3T3 a montré que l'afatinib pourrait avoir un potentiel phototoxique.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec GIOTRIF.

3 ans.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.