FINTEPLA 2,2 mg/ml sol buv

Solution buvable (liquide limpide, incolore, légèrement visqueux, avec un pH de 5).
Boîte de :

• 1 flacon contenant 60 mL de solution, muni d'un bouchon avec sécurité enfant inviolable + 1 adaptateur de flacon à pression + 2 seringues^* pour administration orale de 3 mL avec des graduations de 0,1 mL + 2 seringues^* de 6 mL avec des graduations de 0,2 mL.
  Ou
• 1 flacon contenant 120 mL de solution, muni d'un bouchon avec sécurité enfant inviolable + 1 adaptateur de flacon à pression + 2 seringues^* pour administration orale de 3 mL avec des graduations de 0,1 mL + 2 seringues^* de 6 mL avec des graduations de 0,2 mL.
  Ou
• 1 flacon contenant 360 mL de solution, muni d'un bouchon avec sécurité enfant inviolable + 1 adaptateur de flacon à pression + 2 seringues^* pour administration orale de 3 mL avec des graduations de 0,1 mL + 2 seringues^* de 6 mL avec des graduations de 0,2 mL.

* La seringue pour administration orale doit être utilisée pour administrer la dose prescrite.
La seringue pour administration orale de 3 mL porte une graduation de couleur verte.
La seringue pour administration orale de 6 mL porte une graduation de couleur mauve.

Chaque mL contient 2,2 mg de fenfluramine (sous forme de 2,5 mg de chlorhydrate de fenfluramine).

Excipient(s) à effet notoire :

• Glucose (maïs) : 0,627 mg/mL
• Parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E 215) : 0,23 mg/mL
• Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) : 2,3 mg/mL
• Anhydride sulfureux (E 220) : 0,000009 mg/mL

Fintepla est indiqué dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de Dravet et au syndrome de Lennox-Gastaut, en association à d'autres médicaments antiépileptiques, chez les patients âgés de 2 ans et plus.

Cardiopathie valvulaire aortique ou mitrale et hypertension artérielle pulmonaire

Des cas de cardiopathie valvulaire observés lors d'une utilisation de fenfluramine à des doses plus élevées dans le traitement de l'obésité chez l'adulte ont été rapportés. C'est pourquoi une surveillance cardiaque par échographie doit être effectuée. Les patients atteints de cardiopathie valvulaire ou d'hypertension artérielle pulmonaire ont été exclus des études cliniques contrôlées de la fenfluramine pour le traitement du syndrome de Dravet et du syndrome de Lennox-Gastaut. Aucune cardiopathie valvulaire n'a été observée au cours de ces études.

Avant l'instauration du traitement, une échocardiographie doit être réalisée pour établir la situation initiale et exclure toute cardiopathie valvulaire ou hypertension artérielle pulmonaire préexistante (voir rubrique Contre-indications)

La surveillance par échocardiographie doit être effectuée tous les 6 mois pendant les deux premières années, puis une fois par an. Si une échocardiographie montre des modifications valvulaires pathologiques, une échocardiographie de suivi dans un délai plus court doit être réalisée pour évaluer si l'anomalie persiste. Si des anomalies pathologiques sont observées à l'échocardiographie, il est recommandé de réévaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par la fenfluramine en concertation avec le prescripteur, le médecin traitant et le cardiologue.

Après l'interruption du traitement pour quelque raison que ce soit, une échocardiographie finale doit être effectuée 3 à 6 mois après la dernière dose du traitement par fenfluramine.

Si le traitement est interrompu en raison d'une cardiopathie valvulaire aortique ou mitrale, une surveillance et un suivi appropriés doivent être mis en place conformément aux recommandations locales concernant le suivi et le traitement de la cardiopathie valvulaire aortique ou mitrale.

Dans le passé lors d'une utilisation à des doses plus élevées dans le traitement de l'obésité chez l'adulte, la fenfluramine a été associée à une hypertension artérielle pulmonaire. Aucun cas d'hypertension artérielle pulmonaire n'a été observé dans les essais cliniques, mais les données post-commercialisation montrent que cela peut également se produire avec les doses utilisées pour traiter l'épilepsie (voir rubrique Effets indésirables).

Si l'échocardiographie évoque une hypertension artérielle pulmonaire, une nouvelle échocardiographie doit être réalisée dès que possible et dans les 3 mois pour confirmer ces résultats. En cas de confirmation des résultats de l'échocardiographie évoquant une probabilité accrue d'hypertension artérielle pulmonaire, définie comme une « probabilité intermédiaire » selon les recommandations de la Société européenne de cardiologie (European Society of Cardiology, ESC) et de la Société européenne de pneumologie (European Respiratory Society, ERS), une réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Fintepla doit être réalisée en concertation entre le prescripteur, le médecin traitant et le cardiologue. Si, après confirmation, le résultat de l'échocardiographie évoque une forte probabilité d'hypertension artérielle pulmonaire, selon la définition des recommandations de l'ESC et de l'ERS, il est recommandé d'arrêter le traitement par la fenfluramine.

Diminution de l'appétit et perte de poids

La fenfluramine peut entraîner une diminution de l'appétit et une perte de poids (voir rubrique Effets indésirables). Un effet additionnel sur la diminution de l'appétit peut se produire lorsque la fenfluramine est associée à d'autres médicaments antiépileptiques, par exemple le stiripentol. La perte de poids semble être dose-dépendante. La plupart des sujets ont repris du poids au cours du temps tout en poursuivant le traitement. Le poids du patient doit être surveillé. Une évaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée avant de commencer le traitement par la fenfluramine chez les patients ayant des antécédents d'anorexie mentale ou de boulimie.

Programme d'accès contrôlé à Fintepla

Un programme d'accès contrôlé a été institué pour 1) empêcher l'utilisation hors AMM de Fintepla pour la diminution du poids chez les patients obèses et 2) confirmer que les médecins prescripteurs ont été informés de la nécessité d'une surveillance cardiaque régulière chez les patients prenant Fintepla.

Somnolence

La fenfluramine peut provoquer une somnolence.

D'autres dépresseurs du système nerveux central, dont l'alcool, pourraient potentialiser l'effet de somnolence induit par la fenfluramine (voir les rubriques Interactions et Conduite et utilisation de machines).

Comportements et idées suicidaires

Des comportements et idées suicidaires ont été rapportés chez les patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés contre placebo portant sur des médicaments antiépileptiques n'incluant pas la fenfluramine a montré une légère augmentation du risque de comportements et d'idées suicidaires. Le mécanisme de cet effet n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la fenfluramine. Il doit être recommandé aux patients et à leurs aidants de consulter un médecin si des signes de comportements et d'idées suicidaires venaient à apparaître.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut se produire avec la fenfluramine, en particulier lorsqu'elle est associée à d'autres agents sérotoninergiques [dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques ou les triptans] ; ainsi qu'avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou les antipsychotiques qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir rubriques Contre-indications et Interactions).

Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent inclure une modification de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), des troubles du système nerveux autonome (par exemple, tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des troubles neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination), et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhées).

Si un traitement associant la fenfluramine à d'autres agents sérotoninergiques susceptibles de modifier les systèmes de neurotransmission sérotoninergique est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement et de l'augmentation des doses. En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement par Fintepla et/ou d'autres agents sérotoninergiques doivent être envisagés.

Augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie

Comme avec les autres médicaments antiépileptiques, une augmentation cliniquement significative de la fréquence des crises d'épilepsie peut apparaître pendant le traitement par la fenfluramine. Cela peut nécessiter un ajustement de la dose de fenfluramine et/ou des médicaments antiépileptiques associés, ou l'interruption du traitement par la fenfluramine, le rapport bénéfice/risque devenant négatif.

Cyproheptadine

La cyproheptadine est un puissant antagoniste des récepteurs de la sérotonine et peut donc diminuer l'efficacité de la fenfluramine. En cas d'association de cyproheptadine et de fenfluramine, les patients doivent être surveillés en vue de détecter toute aggravation des crises d'épilepsie. Si un traitement par la fenfluramine est instauré chez un patient prenant de la cyproheptadine, l'efficacité de la fenfluramine peut être réduite.

Glaucome

La fenfluramine peut provoquer une mydriase et entraîner un glaucome à angle fermé. Interrompre le traitement chez les patients présentant une diminution aiguë de l'acuité visuelle. Envisager l'arrêt du traitement en cas de douleur oculaire et si une autre cause ne peut être déterminée.

Effets des inducteurs puissants du CYP1A2 et du CYP2B6

Une administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP1A2 ou du CYP2B6 diminuera les concentrations plasmatiques de fenfluramine, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité de la fenfluramine (voir rubrique Interactions). Si une administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2B6 et de fenfluramine est nécessaire, il convient de surveiller le patient pour détecter une éventuelle réduction de l'efficacité et d'augmenter la dose de fenfluramine dans la mesure où elle ne dépasse pas le double de la dose quotidienne maximale (52 mg/jour) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si un inducteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2B6 est arrêté pendant le traitement d'entretien par fenfluramine, envisager une réduction progressive de la dose de fenfluramine jusqu'à la dose administrée avant l'instauration de l'inducteur (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effet des inhibiteurs du CYP1A2 ou du CYP2D6

L'instauration d'un traitement concomitant par un inhibiteur puissant du CYP1A2 ou du CYP2D6 peut entraîner une exposition plus élevée ; par conséquent, les événements indésirables doivent être surveillés et une réduction de la dose peut être nécessaire chez certains patients.

L'administration concomitante d'une seule dose de 0,35 mg/kg de fenfluramine en association avec de la fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2) à l'état d'équilibre (50 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a augmenté l'ASC_0-t de la fenfluramine par un facteur de 2,1 et sa C_max par un facteur de 1,2, et a diminué l'ASC_0-t de la norfenfluramine par un facteur de 1,3 et sa C_max par un facteur de 1,4 par rapport à la fenfluramine administrée seule.

L'administration concomitante d'une seule dose de 0,35 mg/kg de fenfluramine en association avec de la paroxétine (un inhibiteur puissant du CYP2D6) à l'état d'équilibre (30 mg une fois par jour) chez des volontaires sains a augmenté l'ASC_0-t de la fenfluramine par un facteur de 1,8 et sa C_max par un facteur de 1,1, et a diminué l'ASC_0-t de la norfenfluramine par un facteur de 1,2 et sa C_max par un facteur de 1,3 par rapport à la fenfluramine administrée seule.

Excipients

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate d'éthyle sodique (E 215) et du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Il contient également de l'anhydride sulfureux (E 220) qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Ce médicament contient du glucose qui peut être nocif pour les dents.  
Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose quotidienne maximale de 12 mL, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de la fenfluramine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, en l'absence de toxicité paternelle ou maternelle (voir rubrique Sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Fintepla pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la fenfluramine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la fenfluramine et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique).

Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Fintepla en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucun effet de la fenfluramine sur la fertilité humaine jusqu'à des doses cliniques de 104 mg/jour n'a été retrouvé. Cependant, des études effectuées chez l'animal suggèrent que Fintepla pourrait éventuellement affecter la fertilité féminine (voir rubrique Sécurité préclinique).

Fintepla a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer une somnolence et une fatigue. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas acquis suffisamment d'expérience avec Fintepla pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique Effets indésirables).

Il existe peu de données concernant les effets cliniques et la prise en charge d'un surdosage en fenfluramine. Agitation, somnolence, confusion, bouffées vasomotrices, tremblements (ou frissons), fièvre, hypersudation, douleurs abdominales, hyperventilation et mydriase non réactive ont été rapportés à des doses de fenfluramine beaucoup plus élevées que celles utilisées dans les essais cliniques.

Les fonctions vitales doivent être étroitement surveillées, et un traitement symptomatique doit être administré en cas de convulsions, d'arythmies ou de difficultés respiratoires.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude réalisée sur des rates allaitantes, les rates ont reçu par voie orale une dose de dexfenfluramine radiomarquée de 1,2 mg/kg, et des échantillons de plasma et de lait ont été prélevés dans les 24 heures suivant l'administration de la dose. La dexfenfluramine et la nordexfenfluramine ont toutes deux été retrouvées dans le lait 2 heures après administration et les taux ont diminué en 24 heures. La présence de dexfenfluramine n'a pas été observée dans le lait après 24 heures. La nordexfenfluramine était présente en petites quantités après 24 heures. Le ratio de radioactivité dans le lait/plasma était de 9 ± 2 à 2 heures et de 5 ± 1 à 24 heures. Rapporté au poids corporel, la dose équivalente chez l'homme (0,2 mg/kg de dexfenfluramine) est inférieure à la dose de fenfluramine maximale recommandée chez l'homme.

Reproduction et développement

Les études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin ont montré que la fenfluramine et la norfenfluramine traversent le placenta. Les expositions plasmatiques chez les fœtus de rats étaient plus élevées en concentration que chez les mères, tandis que les expositions plasmatiques chez les lapins étaient comparables en concentration chez les mères et les fœtus. Les effets chez les fœtus humains sont toutefois inconnus.

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal du rat, une diminution du poids corporel du fœtus et une augmentation de l'incidence des malformations externes et squelettiques ont été observées à des doses élevées et uniquement en association avec une toxicité maternelle. Aucune anomalie fœtale n'a été notée à des expositions au moins cinq fois supérieures à l'ASC plasmatique chez les humains recevant la dose thérapeutique maximale recommandée de fenfluramine.

Aucune malformation ou variation squelettique, viscérale ou externe liée à la fenfluramine n'a été identifiée dans une étude sur le développement embryo-fœtal du lapin, mais une augmentation des pertes post-implantation a été observée à toutes les doses, secondairement à la toxicité maternelle de la fenfluramine (perte de poids corporel et diminution de la consommation alimentaire). Des signes cliniques supplémentaires de pupilles dilatées et une augmentation de la fréquence respiratoire et des tremblements ont été observés. Les expositions plasmatiques (ASC) chez les lapins étaient inférieures à celles chez l'homme, à la dose thérapeutique maximale recommandée de fenfluramine.

Dans une étude pré et post-natale chez le rat, la toxicité maternelle a été associée à une augmentation des mortinaissances à des doses élevées. La dose moyenne qui n'a pas eu d'effets néfastes sur les générations F₀ et F₁ a été associée à des expositions plasmatiques (ASC) cinq fois supérieures à celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée chez l'homme de fenfluramine. Dans la première génération de descendants, aucun effet sur la fonction reproductrice globale n'a été observé.

La fenfluramine n'affecte pas les performances de reproduction des rats mâles. Chez les rates, une réduction de l'indice de fertilité (défini par la proportion d'accouplements qui ont abouti à des grossesses) a été observée à des doses toxiques pour la mère, corrélées à moins de corps jaunes, significativement moins de sites d'implantation et un pourcentage plus élevé de pertes pré- et post-implantation. Aucun effet sur l'indice de fertilité n'a été observé à des expositions plasmatiques (ASC) approximativement équivalentes à celles chez l'homme à la dose thérapeutique maximale recommandée de fenfluramine.

4 ans.

Durée de conservation après première ouverture

Ce médicament doit être utilisé dans les 3 mois suivant la première ouverture du flacon.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Ne pas congeler.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Insertion de l'adaptateur de flacon :

Lors de la première ouverture du flacon l'adaptateur doit être inséré dans le flacon.

Lavez-vous et séchez-vous les mains.

Retirez l'emballage de l'adaptateur de flacon.

Placez le flacon sur une surface dure et plane.

Ouvrez le flacon.

Tenez fermement le flacon.

Alignez l'adaptateur de flacon avec l'ouverture du flacon.

Poussez l'adaptateur dans le flacon en utilisant la paume de la main.

L'adaptateur de flacon doit affleurer à la partie supérieure du flacon.

L'adaptateur de flacon ne doit pas être retiré après chaque utilisation.

Le bouchon du flacon peut être vissé sur le flacon avec l'adaptateur de flacon en place.

Nettoyage de la seringue :

Séparez le piston de la seringue pour rincer chaque partie.

Rincez la seringue pour administration orale avec de l'eau propre et laissez-la sécher à l'air libre après chaque utilisation.

Rincez l'intérieur de la seringue et le piston.

La seringue et le piston peuvent être nettoyés au lave-vaisselle.

De l'eau propre peut être aspirée dans la seringue à l'aide du piston et expulsée plusieurs fois pour la nettoyer.

La seringue et le piston doivent être complètement secs avant la prochaine utilisation.

Sondes d'alimentation

La solution buvable Fintepla est compatible avec la plupart des sondes d'alimentation entérale.

Pour rincer la sonde d'alimentation, remplir la seringue utilisée pour l'administration avec de l'eau et rincer la sonde. Effectuer cette opération 3 fois.