EXTAVIA 250 µg/ml pdre/solv p sol inj

Poudre (blanche à blanc cassé) et solvant (solution limpide/incolore) pour solution injectable.
Boîte contenant : 15 flacons de poudre^* + 15 seringues préremplies de 2,25 ml graduées (avec des graduations à 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml) contenant 1,2 ml de solvant.

^* Flacons de 3 ml, munis d'un bouchon et d'une capsule de scellage contenant 300 microgrammes (9,6 millions d'UI) de poudre (d'interféron β-1b recombinant).

Un flacon d'Extavia contient 300 microgrammes d'interféron β-1b recombinant (9,6 millions d'UI)*.

Après reconstitution, chaque ml contient 250 microgrammes (8,0 millions d'UI) d'interféron β-1b recombinant.

* produit par génie génétique à partir d'une souche d'Escherichia coli.

Extavia est indiqué dans le traitement :

• Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique Pharmacodynamie).
• Des patients atteints de la forme rémittente récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.
• Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Affections du système immunitaire

L'administration de cytokines chez des patients porteurs d'une gammapathie monoclonale préexistante a été associée à un syndrome de fuite capillaire avec symptomatologie de type choc et issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Des cas de pancréatite ont été observés lors de l'utilisation d'Extavia, s'accompagnant souvent d'hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux

Extavia doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d'idées suicidaires (voir rubrique Contre-indications). Les dépressions et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques ainsi qu'en association avec l'utilisation d'interféron. Les patients traités par Extavia doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires. Les patients présentant une dépression doivent recevoir un traitement approprié et faire l'objet d'une surveillance attentive durant le traitement par Extavia. L'arrêt du traitement par Extavia devra être envisagé si nécessaire (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Extavia doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques, ou chez les patients traités par anti-épileptiques, et en particulier chez les patients atteints d'épilepsie insuffisamment contrôlés par les anti-épileptiques (voir rubriques Interactions et Effets indésirables).

Ce médicament contient de l'albumine humaine et est par conséquent associé à un risque potentiel extrêmement faible de transmission de maladies virales. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) ne peut être exclu.

Examens biologiques

Chez les patients présentant des antécédents ou des signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien, il est recommandé de pratiquer un bilan thyroïdien régulier.

Outre les examens de laboratoire normalement requis pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, ainsi que des analyses de biochimie sanguine, notamment des examens de la fonction hépatique (par exemple aspartate aminotransférase sérum glutamo-oxaloacétique transaminase (SGOT), alanine aminotransférase sérum glutamo pyruvique transaminase (SGPT) et gamma glutamyltransférase), sont recommandées avant l'instauration du traitement, régulièrement après introduction du traitement par Extavia puis périodiquement en l'absence de symptômes cliniques.

Les patients ayant une anémie, une thrombocytopénie ou une leucopénie (isolées ou associées entre elles) nécessiteront éventuellement un suivi plus étroit de la numération-formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire. Les patients développant une neutropénie devront être étroitement surveillés et une fièvre ou une infection devra être recherchée. Des cas de thrombocytopénies avec diminution importante de la numération plaquettaire ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s'est produite très fréquemment chez les patients traités par Extavia au cours des essais cliniques. Comme pour les autres interférons bêta, des cas d'atteinte hépatique grave, y compris des insuffisances hépatiques, ont été rapportés chez les patients traités par Extavia. Les événements les plus graves se sont souvent produits chez les patients exposés à d'autres médicaments ou substances connus pour être hépatotoxiques ou en cas de co-morbidités (par exemple maladie maligne métastasique, infection grave et septicémie grave, abus d'alcool).

Les patients doivent être surveillés pour tous signes d'atteinte hépatique. La survenue d'une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et des examens. L'interruption d'Extavia devra être envisagée si les taux augmentent de façon significative ou s'ils sont associés à des symptômes cliniques tels qu'une jaunisse. En l'absence de signes cliniques d'atteinte hépatique, et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un suivi du bilan hépatique approprié.

Microangiopathie thrombotique (MAT) et anémie hémolytique (AH)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d'hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d'évaluer la fonction rénale. De plus, des cas d'AH non associés à une MAT, dont des cas d'anémie hémolytique auto-immune, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Des cas mettant en jeu le pronostic vital et des cas de décès ont été rapportés. Des cas de MAT et/ou d'AH ont été rapportés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta. Dès que le diagnostic de MAT et/ou d'AH est posé, et qu'une relation causale avec Extavia est suspectée, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d'échanges plasmatiques en cas de MAT) et l'arrêt immédiat du traitement par interféron bêta est recommandé.

Affections du rein et des voies urinaires

Extavia devra être administré sous surveillance étroite et avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Syndrome néphrotique

Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique, une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie membraneuse ont été rapportés au cours d'un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron-bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu'un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l'objet d'un traitement rapide et il convient alors d'envisager l'arrêt du traitement par interféron.

Affections cardiaques

Extavia doit être utilisé avec prudence en cas de troubles cardiaques pré-existants. Les patients atteints d'une pathologie cardiaque importante telle que, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne ou arythmie, doivent être surveillés quant à une éventuelle aggravation de leur pathologie cardiaque, en particulier lors de l'instauration du traitement par Extavia.

Bien que Extavia soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudo-grippal associé aux interférons bêta peuvent s'avérer éprouvants pour les patients atteints d'une pathologie cardiaque. Les données de pharmacovigilance post-AMM montrent que de très rares cas d'aggravation transitoire de la fonction cardiaque en début de traitement par Extavia chez des patients atteints d'une pathologie cardiaque significative ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Dans ce cas et si une relation avec l'utilisation d'Extavia est suspectée, le traitement devra être interrompu.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité peuvent survenir. Il s'agit de réactions aiguës sévères, telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire. Dans le cas de réactions sévères, le traitement par Extavia devra être interrompu et un traitement médical approprié devra être instauré.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection, comprenant infection et nécrose au point d'injection, ont été rapportées chez des patients sous Extavia (voir rubrique Effets indésirables). La nécrose au point d'injection peut atteindre les fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux et peut par conséquent provoquer la formation d'une cicatrice. Un débridement, et plus rarement une greffe de peau, sont parfois nécessaires et la cicatrisation peut prendre 6 mois.

En présence d'une lésion cutanée, éventuellement associée à un gonflement ou à un suintement au site d'injection, le patient devra consulter son médecin avant de poursuivre les injections d'Extavia.

Si le patient présente des lésions multiples, le traitement devra être suspendu jusqu'à guérison de celles-ci. Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer leur traitement par Extavia à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue, en effet chez certains patients les nécroses au site d'injection ont pu cicatriser, bien que le traitement par Extavia ait été poursuivi.

Afin de réduire au maximum le risque d'apparition d'une infection ou d'une nécrose au point d'injection, il convient de recommander aux patients :

• d'utiliser une technique d'injection aseptique,
• de changer de site d'injection lors de chaque administration.

La fréquence des réactions au site d'injection peut être réduite par l'utilisation d'un autoinjecteur. Dans l'étude pivot chez les patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions et les nécroses au point d'injection ont été observées moins fréquemment dans cette étude que dans les autres études pivots.

Les instructions concernant l'auto-injection par le patient devront être revues périodiquement, plus particulièrement si des réactions au point d'injection se produisent.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines utilisées en thérapeutique, il existe une possibilité d'immunogénicité. Lors des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour suivre le développement des anticorps dirigés contre Extavia.

Lors des différents essais cliniques contrôlés, entre 23 % et 41 % des patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l'interféron β-1b, confirmés par au moins deux dosages consécutifs. Entre 43 % et 55 % de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (confirmé par deux dosages consécutifs) au cours de la période de suivi de l'essai concerné.

L'apparition de ces anticorps neutralisants est associée à une moindre efficacité clinique pour ce qui est de l'action sur les poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus prononcé chez les patients dont l'activité des anticorps neutralisants est plus élevée.

Dans l'étude sur des patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques, des anticorps neutralisants ont été observés lors des mesures effectuées tous les 6 mois au moins une fois chez 32 % (89) des patients traités immédiatement par Extavia. 60 % (53) de ces patients sont redevenus séronégatifs d'après la dernière évaluation disponible sur les 5 années de suivi. Au cours de cette période, l'apparition de ces anticorps neutralisants a été associée à une augmentation significative du nombre de lésions nouvellement actives et de la charge lésionnelle en T2 à l'IRM. Cependant, l'apparition de ces anticorps neutralisants ne semblait pas être associée à une diminution de l'efficacité clinique (au regard de la durée de l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie [SEPCD], du délai avant progression confirmée du score EDSS et du taux de poussées).

La survenue d'effets indésirables n'a pas été corrélée à l'apparition d'anticorps sériques neutralisants.

Il a été démontré, in vitro, qu'il existe une réaction croisée entre Extavia et l'interféron β naturel. Néanmoins, ceci n'a pas été étudié in vivo et la signification clinique n'en est pas évidente.

Les données chez les patients ayant développé des anticorps neutralisants et qui ont terminé leur traitement par Extavia sont rares et peu concluantes.

La décision de poursuivre ou d'interrompre le traitement devra reposer sur les manifestations cliniques de la maladie plutôt que sur l'activité des anticorps sériques neutralisants.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Personnes sensibles au latex

La pointe du capuchon amovible de la seringue pré-remplie d'Extavia contient un dérivé du latex en caoutchouc naturel. Il apparaît que le latex en caoutchouc naturel n'a pas été détecté dans le capuchon. Cependant, aucune étude de sécurité d'emploi de la seringue pré-remplie d'Extavia chez les personnes sensibles au latex n'a été réalisée. Aussi, le risque potentiel de réactions d'hypersensibilité ne peut être complètement exclu.

Grossesse

Un grand nombre de données (plus de 1 000 grossesses) issues de registres concernant l'interféron β, de registres nationaux et de données post-commercialisation n'a pas mis en évidence un risque augmenté de malformations congénitales majeures après une exposition précédant la conception ou au cours du premier trimestre de grossesse.

Néanmoins, la durée de l'exposition au cours du premier trimestre est incertaine car les données ont été recueillies alors que l'utilisation de l'interféron β était contre-indiquée pendant la grossesse, et le traitement a probablement été interrompu lorsque la grossesse a été détectée et/ou confirmée. Les données concernant l'exposition durant le deuxième et le troisième trimestre sont très limitées.

D'après les données chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique), le risque d'avortement spontané pourrait être augmenté. Les données actuellement disponibles chez les femmes enceintes exposées à l'interféron β ne permettent pas d'évaluer correctement le risque d'avortement spontané, mais à ce jour, ces données ne suggèrent pas d'augmentation de ce risque.

Si l'état clinique le nécessite, l'utilisation d'Extavia peut être envisagée pendant la grossesse.

Allaitement

Les données limitées disponibles concernant le passage de l'interféron β-1b dans le lait maternel, associées aux caractéristiques physico-chimiques de l'interféron β, suggèrent que les taux d'interféron β-1b excrétés dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet n'est attendu chez le nouveau-né/nourrisson allaité.

Extavia peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune étude spécifique sur la fertilité n'a été réalisée (voir rubrique Sécurité préclinique).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Cependant, il n'est pas exclu que chez certains patients présentant une sensibilité particulière, des effets indésirables liés à l'utilisation d'Extavia et affectant le système nerveux central puissent altérer la capacité de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

L'administration intraveineuse de doses élevées d'interféron β-1b, allant jusqu'à 5 500 microgrammes (176 millions d'UI) 3 fois par semaine, chez des adultes atteints de cancer n'a pas provoqué d'effets indésirables graves menaçant les fonctions vitales.

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité aiguë. Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à l'interféron β humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe rhésus. Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu'une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles.

Il n'y a pas eu d'étude de toxicité à long terme. Les études de reproduction chez le singe rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d'avortements spontanés, aboutissant à une mortalité prénatale. Aucune malformation n'a été observée chez les animaux survivants.

Aucune étude spécifique de fertilité n'a été menée. Chez le singe rhésus femelle, Extavia n'entraîne pas de modification du cycle œstral. L'expérience acquise avec les autres interférons suggère que les fertilités mâle et femelle peuvent être altérées.

La seule étude des effets génotoxiques (test d'Ames) n'a pas montré d'effet mutagène. Aucune étude de carcinogenèse n'a été réalisée. Un essai de transformation cellulaire in vitro n'a pas montré de potentiel tumorigène.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception du solvant fourni mentionné dans la rubrique Elimination/Manipulation.

2 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 2 °C-8 °C.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

La pointe du capuchon de la seringue pré-remplie contient un dérivé du latex en caoutchouc naturel. Par conséquent, la pointe du capuchon peut contenir du latex en caoutchouc naturel, qui ne doit pas être manipulée par les personnes sensibles à cette substance.

Reconstitution

Pour reconstituer la poudre, la seringue préremplie de solvant doit être utilisée avec une aiguille ou un adaptateur pour flacon pour injecter les 1,2 ml de solvant (solution injectable de chlorure de sodium à 5,4 mg/ml (0,54 %)) dans le flacon d'Extavia. La poudre devra être dissoute complètement sans agiter. Après reconstitution, 1,0 ml de solution devra être aspirée du flacon dans la seringue pour l'administration de 250 microgrammes d'Extavia.

Inspection avant utilisation

Avant utilisation, le produit reconstitué doit être inspecté visuellement. Le produit reconstitué est incolore ou jaune pâle et légèrement opalescent, voire opalescent.

Le médicament doit être jeté avant utilisation s'il contient des particules ou est décoloré.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.